心梗后再灌注治療患者心室重塑影響因素的研究進(jìn)展

趙鴻澤 謝飛 劉劍雄

目前，急診經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是急性心肌梗死(心梗)公認(rèn)有效的治療方案，其廣泛開展進(jìn)一步降低了急性心梗的死亡率，但隨之而來的卻是心血管事件發(fā)生率的升高。這主要是由于心梗后心臟發(fā)生心室重塑及心力衰竭(心衰)，其中涉及各種復(fù)雜的病理生理機(jī)制。適當(dāng)?shù)母深A(yù)可改善這類患者的臨床結(jié)局，因此，研究者們對(duì)心梗后發(fā)生心室重塑及心衰的預(yù)測(cè)及影響因素開展了深入研究。

由于心室重塑與心梗后幸存患者后期心功能惡化為心衰甚至死亡關(guān)系密切[1]，因此，早期篩查出心室重塑高危人群至關(guān)重要。Choe等[2]提出了許多與心室重塑有關(guān)的影響因素，包括冠脈介入時(shí)機(jī)、心梗面積、冠脈病變類型、冠脈微循環(huán)缺血再損傷、梗死部位等。這些因素可能有助于臨床醫(yī)師進(jìn)一步預(yù)測(cè)心梗后心臟結(jié)構(gòu)/功能改變，對(duì)高危患者進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)，并按照危險(xiǎn)分層積極采取相應(yīng)的干預(yù)措施，從而改善左室重構(gòu)，降低不良心臟事件發(fā)生率及死亡率。如何有效地預(yù)防心梗后心室重塑，成為學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)。本文將對(duì)心梗后心室重塑的病理發(fā)展、影響因素及相應(yīng)的預(yù)防干預(yù)進(jìn)行綜述。

1 心梗后心室重塑的定義及其病理發(fā)展

1.1 心梗后心室重塑的定義和診斷

心室重塑是在心臟受損時(shí)的一種代償過程。左室重構(gòu)患者往往都會(huì)合并有一些常見的慢性基礎(chǔ)性心臟病，如擴(kuò)張型心肌病、缺血性心肌病、高血壓心臟病等。心梗后心室重塑是其中一種特殊的類型。它伴隨著梗死心肌細(xì)胞的凋亡、細(xì)胞間質(zhì)的改變，以及存活心肌細(xì)胞的增生或肥大、心室腔的進(jìn)行性擴(kuò)大，會(huì)導(dǎo)致心臟前后負(fù)荷的增加、心肌細(xì)胞做功的增加，進(jìn)一步引發(fā)心衰、室壁瘤、惡性心律失常，甚至心臟破裂等嚴(yán)重后果。

目前，臨床上常應(yīng)用各種非侵入性的成像技術(shù)(如心臟磁共振、超聲心動(dòng)圖、放射性核素心室造影)來評(píng)價(jià)急性心梗后左室重構(gòu)。心梗后左室重構(gòu)的特點(diǎn)主要是左室舒張末期容積(LVEDV)和左室收縮末期容積(LVESV)逐漸增大，隨訪試驗(yàn)中將“心梗后左室重構(gòu)”定義為影像學(xué)檢查提示LVEDV升高超過20%[3]。Holmes等[4]、Bulluck等[5]研究顯示，應(yīng)用心臟磁共振(CMR)測(cè)量心肌橫向應(yīng)力(circumferential strain，CS)結(jié)合晚期釓增強(qiáng)顯影，能更準(zhǔn)確地量化心梗面積，早期識(shí)別心梗后微血管阻塞、心肌內(nèi)出血以及梗死相關(guān)血管供血區(qū)的存活心肌(危險(xiǎn)區(qū))，從而預(yù)測(cè)心梗后心室重塑。此外，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(TTE)仍然是推薦的無創(chuàng)且簡(jiǎn)便的隨訪方式，其測(cè)得的相關(guān)數(shù)據(jù)，如左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、舒張末期室壁厚度(EDWT)、收縮末期室壁厚度(ESWT)均有一定的預(yù)后評(píng)估價(jià)值[6]，但其檢測(cè)心梗后早期心臟變化的特異性較低，且檢查結(jié)果受檢查者主觀判斷的影響。近年來研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合運(yùn)用斑點(diǎn)追蹤技術(shù)與二維超聲心動(dòng)圖(STE)，能夠分析心臟整體、縱向、橫向等多方向上的應(yīng)力改變，從而更早發(fā)現(xiàn)心肌功能的改變(如梗死面積、透壁程度等的變化)[7-8]。目前，多項(xiàng)研究已證明整體縱向應(yīng)變(GLS)對(duì)心梗后心室重塑及心衰具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[9-10]。

1.2 心梗后心室重塑的病理生理機(jī)制及病理發(fā)展

從冠狀動(dòng)脈發(fā)生急性閉塞到出現(xiàn)左室重構(gòu)的過程中，包含了細(xì)胞、非細(xì)胞、分子及神經(jīng)體液的復(fù)雜變化，最終引發(fā)心衰，導(dǎo)致心梗后心衰患者的住院率及死亡率升高[11]。在急性心梗發(fā)生后的數(shù)小時(shí)至3～4 d，壞死的心肌細(xì)胞間出現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤，心臟纖維骨架被破壞，心臟部分室壁變薄，室腔擴(kuò)大，同時(shí)成纖維細(xì)胞聚集并分泌新的膠原；加之交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素(RAAS)系統(tǒng)激活后，心肌細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑的平衡被破壞，細(xì)胞外基質(zhì)膠原沉積后形成瘢痕。在隨后的幾周內(nèi)，非梗死心肌負(fù)荷增加、缺血缺氧加重，心臟出現(xiàn)代償性肥厚，繼而發(fā)生心室收縮、舒張末期容積增大，心臟呈偏心性增大，最終出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)障礙及心衰。

心梗后心室重塑的病理發(fā)展不同于其他類型的心室重塑，早期心肌前后負(fù)荷均增加，這是因?yàn)楣Ｋ篮笮募±w維瘢痕形成，同時(shí)非梗死心肌出現(xiàn)代償性肥厚、心室容積呈偏心性增大[12]。由于壞死的心肌不具備收縮功能，心梗區(qū)的心肌將出現(xiàn)不對(duì)稱收縮，這會(huì)導(dǎo)致正常區(qū)域的心肌在收縮時(shí)缺少相對(duì)均衡的反向力作用，而梗死區(qū)域心室壁因無法收縮抵抗而被拉長，室壁張力不均勻增加。這也能解釋梗死區(qū)心肌收縮期較長，其需要維持更大的收縮速度和收縮合力，因此心臟出現(xiàn)不同步室壁運(yùn)動(dòng)，梗死區(qū)心室壁逐漸變薄，甚至出現(xiàn)室壁瘤[13]。心梗后仍有部分瀕死心肌可能在數(shù)周至數(shù)月后恢復(fù)收縮功能，這是心肌頓抑現(xiàn)象。心肌功能障礙的成因主要是再灌注治療后發(fā)生了缺血再灌注損傷，受損的心肌并不會(huì)影響心臟的結(jié)構(gòu)與功能，而透壁心梗后的壞死心肌往往會(huì)造成永久性的心臟結(jié)構(gòu)/功能異常[12]；因此，在早期再灌注治療中避免心肌徹底壞死就顯得尤為重要。有證據(jù)表明，心梗后未及時(shí)接受再灌注或灌注不成功的患者更容易發(fā)生左室重構(gòu)，而及時(shí)接受再灌注的患者中心衰的發(fā)生率逐年下降，但其隨訪期間的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)可能與再灌注治療后就出現(xiàn)的左室舒張功能障礙有關(guān)[14]；由于治療手段本身的局限性，這部分患者可能發(fā)展為射血分?jǐn)?shù)保留型心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)，并發(fā)生心血管不良事件[15]。Antonelli等[16]研究表明，這種左室舒張功能不全的發(fā)生率仍處在20%～30%的較高水平。目前，對(duì)于心梗后HFpEF患者的預(yù)后評(píng)估，仍缺乏相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

2 心梗后心室重塑的影響因素

經(jīng)超聲影像學(xué)檢查，心梗后心室重塑的患者通常都表現(xiàn)為LVESV增大而LVEF減小。目前，有研究者提出心梗面積、冠脈介入再灌注時(shí)間、冠脈微循環(huán)缺血再灌注損傷等可能是心梗后心室重塑的危險(xiǎn)因素[2,17]，但對(duì)此尚無定論，下面介紹其中幾個(gè)危險(xiǎn)因素。

2.1 心梗面積

心梗常伴有血漿中心肌酶譜的升高，Lund等[18]研究發(fā)現(xiàn)，其升得越高，心梗面積就越大，心功能越趨于惡化。Kwong等[19]報(bào)道，心梗面積每增加10%，心臟死亡率就會(huì)升高10%。心梗后出現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)改變；而心室重塑則易誘發(fā)心衰，心衰的發(fā)生就意味著至少有25%的心肌細(xì)胞已受損[20]。從心臟彩超上，可以發(fā)現(xiàn)左室收縮末期容積指數(shù)(LVESVi)增大，LVEF及LVMI下降[6]。研究發(fā)現(xiàn)，心梗面積與心室重塑顯著相關(guān)，原因可能是急性心肌缺血事件發(fā)生后，心肌細(xì)胞除了發(fā)生缺血或壞死，還出現(xiàn)了再灌注損傷[6，21]。

2.2 冠脈介入時(shí)間窗

近年來，隨著導(dǎo)管介入技術(shù)的應(yīng)用及胸痛中心建設(shè)的不斷推進(jìn)，有能力開展急診PCI的醫(yī)院不斷增多，各大醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)相繼建立，急診介入治療廣泛開展，入門至球囊擴(kuò)張(door to ballon,D2B)時(shí)間的要求逐步明確(<90 min)，更多有效的早期聯(lián)合藥物應(yīng)用于臨床，越來越多的急性心梗患者得到及時(shí)救治。同時(shí)，醫(yī)務(wù)工作者早期識(shí)別心梗報(bào)警癥狀的能力得到增強(qiáng)[20]，使罪犯血管盡早得到開通，避免更多心肌細(xì)胞的死亡?！皶r(shí)間就是心肌，時(shí)間就是生命”的理念貫穿整個(gè)醫(yī)療急救體系。近幾年，臨床指南也開始強(qiáng)調(diào)要重視救治時(shí)間窗，特別是推薦急性ST段抬高型心梗(STEMI)患者于發(fā)病12 h內(nèi)且確診后2 h內(nèi)行PPCI[11]。

目前，國外指南提出的救治時(shí)間窗包括發(fā)病至首次醫(yī)療接觸(symptom onset to first medical contact，SO-to-FMC)時(shí)間、首次醫(yī)療接觸至球囊擴(kuò)張(first medical contact to balloon，F(xiàn)MC-to-B)時(shí)間和D2B時(shí)間。以上是從發(fā)病到阻塞動(dòng)脈開通的心肌缺血總時(shí)間的一部分，而發(fā)病至球囊擴(kuò)張(symptom to balloon,STB)時(shí)間則為心肌缺血總時(shí)間。D2B時(shí)間最早由美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)提出，旨在強(qiáng)調(diào)進(jìn)一步縮短施行PPCI的院內(nèi)急救時(shí)間的重要性，這屬于醫(yī)務(wù)工作者可控的心肌缺血總時(shí)間的一部分?，F(xiàn)有的大量國外注冊(cè)研究及指南均指出，D2B時(shí)間與患者住院病死率、遠(yuǎn)期心衰事件發(fā)生率均呈強(qiáng)相關(guān)性；當(dāng)D2B時(shí)間<90 min時(shí)，心梗面積更小，心室重塑的發(fā)生率更低[22]。Choe等[2]研究發(fā)現(xiàn)，D2B時(shí)間、患者及早到達(dá)有PCI能力的醫(yī)院的時(shí)間(即SO-to-FMC時(shí)間)均為心梗后心室重塑的預(yù)測(cè)因素。FMC-to-B時(shí)間是在D2B時(shí)間的基礎(chǔ)上提出的，其進(jìn)一步把急救從院內(nèi)提前至院前。 2017年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)發(fā)布的《ST段抬高型急性心肌梗死管理指南》強(qiáng)調(diào)了將FMC-to-B控制在90 min內(nèi)在整個(gè)救治體系中的重要性，即首次醫(yī)療接觸時(shí)間從患者初次就診心電圖確診為ST段抬高型心梗(STEMI)算起[11]。Loh等[23]研究顯示，F(xiàn)MC-to-B時(shí)間>90 min與30 d心衰再住院率呈正相關(guān)性。近年來，也有研究者提出將SO-to-FMC時(shí)間、STB時(shí)間納入救治體系[24]，D2B時(shí)間是醫(yī)務(wù)人員能夠掌控并盡力縮短的救治時(shí)間，而SO-to-FMC時(shí)間卻要受人群的地域分布、文化程度、就診意識(shí)等院外因素的影響[25]，在發(fā)展中國家尤為突出；因此，在縮短D2B時(shí)間的同時(shí)，我們更應(yīng)重視SO-to-FMC時(shí)間和STB時(shí)間。這就要求醫(yī)務(wù)工作者向急性心?；颊叻e極開展相關(guān)健康教育，讓患者及時(shí)就醫(yī)，以更好地把握救治的黃金時(shí)間點(diǎn)。

2.3 冠脈微循環(huán)缺血再灌注損傷

冠脈微循環(huán)缺血再灌注損傷在心梗后心室重塑中也扮演著重要角色，其中涉及各種氧化應(yīng)激、鈣超載、內(nèi)皮素作用、NO釋放功能障礙，以及高能磷酸化合物缺乏等病理生理機(jī)制，最終導(dǎo)致心肌及其間質(zhì)纖維化加重，心臟結(jié)構(gòu)/功能改變。微血管缺血再灌注后出現(xiàn)的不可逆損傷，主要表現(xiàn)為微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)和心內(nèi)膜出血(intramyocardial hemorrhag，IMH)兩種病理改變[20]。MVO在心臟磁共振釓增強(qiáng)顯影的早晚時(shí)相上表現(xiàn)為低信號(hào)區(qū)，提示心肌組織缺血，且往往在心梗發(fā)生后4～6 h出現(xiàn)；行PPCI后復(fù)查冠脈造影提示血流無灌注[26]。IMH與大面積心梗和MVO有關(guān)。心內(nèi)膜出血后，由于含鐵血黃素沉積誘發(fā)出血區(qū)域的心肌組織發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)，心肌細(xì)胞愈合出現(xiàn)障礙，同時(shí)產(chǎn)生游離鐵催化氧自由基，加重了氧化應(yīng)激反應(yīng)。此外，心肌內(nèi)出血可能加重梗死節(jié)段的收縮功能障礙，促進(jìn)梗死范圍的擴(kuò)大和心室擴(kuò)張[27]。有注冊(cè)研究顯示，MVO和IMH均是影響心梗后心室重塑的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且MVO組和IMH組患者的心衰住院率、心臟死亡等心血管不良事件的發(fā)生率均高于對(duì)照組[5,28]。因此，冠脈微循環(huán)障礙仍是心梗后臨床應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注的焦點(diǎn)。

2.4 心梗后心室重塑的生物標(biāo)志物

心梗后心室重塑這一病理過程也同樣涉及分子生物學(xué)水平的改變。近年來研究發(fā)現(xiàn)，人體血漿中的一些細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)中某些酶的活性改變，可能與心室重塑有關(guān)[29]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2、MMP-9)與金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)是維持細(xì)胞外基質(zhì)的一組酶，MMP的過度激活或TIMPs的失活都可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原沉積，造成心肌纖維化，促進(jìn)心室重塑。Garcia等[30]研究顯示，在STEMI患者中血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)水平與LVEF呈顯著負(fù)相關(guān)，且VEGF-A水平與肌鈣蛋白峰值均是MVO的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外，Dutka等[31]研究發(fā)現(xiàn)，多種類型的內(nèi)源性單鏈非編碼小分子RNA(miRNA)可能通過不同通路參與了心肌纖維化及心室重塑。Bayoumi等[32]發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞體外培養(yǎng)的條件下，未表達(dá)miR-532的心肌內(nèi)皮細(xì)胞向成纖維細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化(稱為“內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換”)增多，從而加速了心室重塑的進(jìn)展。另一項(xiàng)研究顯示，急性心梗患者的血漿miR-145濃度明顯低于非冠心病患者，這種特殊miRNA的濃度降低與B型鈉尿肽、肌鈣蛋白T濃度的顯著升高以及LVEF的降低有關(guān)[33]。然而，這些生物標(biāo)志物對(duì)心梗后心室重塑的預(yù)測(cè)作用還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，各種復(fù)雜的病理生理機(jī)制參與了心梗后的心室重塑。心梗后心室重塑的預(yù)測(cè)因素[34-36]可能包括① 心梗部位：室間隔后基底段梗死常累及乳頭肌，導(dǎo)致二尖瓣反流和心室前負(fù)荷增加，從而促進(jìn)心室重構(gòu)；② 合并心臟疾?。褐鲃?dòng)脈瓣狹窄或高血壓可能增加心臟后負(fù)荷，促進(jìn)心肌壁的肥厚重塑；③ 性別與年齡：女性發(fā)生心梗后心室重塑的比例高于男性，且50歲以上男性與65歲以上女性的心梗后心室重塑發(fā)生率也較高。

3 心梗后心室重塑的預(yù)防

臨床證據(jù)表明，梗死后重構(gòu)可以避免，或在某些情況下得到逆轉(zhuǎn)[2]，這一過程被稱為反向重塑。目前，藥物聯(lián)合治療(ACEI/ARB+醛固酮拮抗劑)是預(yù)防心梗后心室重塑的首選策略，而心臟再同步化治療則是備選策略，但需要掌握適應(yīng)證。最近的一項(xiàng)體外研究表明，一類新型的心臟纖維微支架PGS-PCL(由可降解聚酯材料合成，具有良好的生物降解性和生物相容性)植入心?；颊吆罂梢詾樾呐K提供機(jī)械支持；同時(shí)，結(jié)合再生醫(yī)學(xué)技術(shù)植入脫落干細(xì)胞，可促進(jìn)心肌細(xì)胞的修復(fù)再生，明顯改善和維持心臟功能，從而預(yù)防心室擴(kuò)張和室壁變薄[37]。此外，miRNA有望成為抗心室重塑的治療新靶點(diǎn)，但尚有諸多問題有待進(jìn)一步探索。

4 展望

心梗后心室重塑是一種可使心臟功能惡化的不可逆的病理改變，也是導(dǎo)致心梗后患者出現(xiàn)癥狀性心衰的主要原因。盡管目前的治療已取得一定的進(jìn)展，但與心梗后心室重塑相關(guān)的死亡率仍居高不下。這一過程可能涉及各種復(fù)雜的細(xì)胞分子學(xué)以及非生物學(xué)因素，因此，通過早期識(shí)別和臨床干預(yù)來預(yù)防心臟結(jié)構(gòu)/功能惡化，成為診療的關(guān)鍵。醫(yī)務(wù)工作者必須加強(qiáng)隨訪意識(shí)，在預(yù)防疾病發(fā)展的同時(shí)，開展基礎(chǔ)與臨床研究，深入探索心梗后心室重塑所涉及的各種復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，積極采取相應(yīng)的預(yù)防和治療措施。我們期望在不久的將來，有更多的治療靶點(diǎn)可供臨床醫(yī)師選擇，盡快實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，從而避免乃至逆轉(zhuǎn)心室重塑的發(fā)生。