老年人肌少癥發(fā)病機(jī)制及干預(yù)措施研究新進(jìn)展

目前,老年人肌少癥越來越受到重視,其定義是漸進(jìn)性和全身性的骨骼肌質(zhì)量和強(qiáng)度的喪失,伴有身體殘疾、生活質(zhì)量降低和死亡等不良后果的風(fēng)險(xiǎn)增加。多年來研究發(fā)現(xiàn),人體衰老、激素、營養(yǎng)等均和肌少癥發(fā)病相關(guān)。據(jù)報(bào)道,60～70 歲人群中肌少癥的患病率約為5%～13%,估計(jì)在80 歲以上老年人中可增加至11%～50%[1]。該病不僅造成老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)上升、生活質(zhì)量下降以及死亡率升高,也給社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。本文對(duì)肌少癥機(jī)理以及干預(yù)措施新進(jìn)展進(jìn)行綜述,以進(jìn)一步加深對(duì)肌少癥及其干預(yù)手段的認(rèn)識(shí),從而對(duì)其進(jìn)行有效的預(yù)防和治療。

1 衰老及神經(jīng)系統(tǒng)

衰老是一個(gè)不可逆轉(zhuǎn)的過程。隨著年齡的增長(zhǎng),骨骼肌線粒體內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)產(chǎn)生的效率和ATP產(chǎn)生需氧量的比值降低,骨骼肌線粒體氧化磷酸化能力受損,可影響肌肉性能,導(dǎo)致老年人肌肉運(yùn)動(dòng)能力及身體活動(dòng)性下降,使老年人更有可能發(fā)生失能[2]。肌肉這種生物能量衰竭的現(xiàn)象可能不是一個(gè)單獨(dú)的因素導(dǎo)致的,更可能是一個(gè)惡性循環(huán)過程,涉及到細(xì)胞內(nèi)氧化劑產(chǎn)生、線粒體損傷、線粒體DNA(mtDNA)的大量損耗以及機(jī)體線粒體質(zhì)量控制(MQC)缺陷等方面。

肌肉的收縮-舒張活動(dòng)主要由神經(jīng)系統(tǒng)支配。這一過程中,當(dāng)大腦中多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)中的多巴胺水平降低時(shí),會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)減少,當(dāng)前額葉皮層和基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的連接變化時(shí),會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)運(yùn)動(dòng)規(guī)劃不完善。這兩種情況均可導(dǎo)致大腦的中樞神經(jīng)運(yùn)動(dòng)信號(hào)向下傳導(dǎo)時(shí)對(duì)于脊髓中樞神經(jīng)的驅(qū)動(dòng)力下降,最終使得肌肉活動(dòng)減少。而周圍神經(jīng)系統(tǒng)中運(yùn)動(dòng)單位的重組和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的炎性變化則導(dǎo)致了肌肉動(dòng)作電位的傳導(dǎo)速度減慢以及振幅減弱。神經(jīng)-肌肉接頭(NMJ)處的重塑會(huì)直接導(dǎo)致肌肉損傷[3]。所以當(dāng)支配肌肉的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生如上的變化時(shí),整個(gè)機(jī)體對(duì)于肌肉的刺激變少,肌肉質(zhì)量變少、肌肉力量減弱、身體活動(dòng)能力下降,進(jìn)入惡性循環(huán),從而加快肌少癥發(fā)生,影響老年人的生活質(zhì)量。

眾所周知,運(yùn)動(dòng)可以延緩衰老。研究發(fā)現(xiàn),體育鍛煉不僅可以增加肌肉質(zhì)量,減少體內(nèi)脂肪,提高肌肉力量、耐力,還可以改善免疫功能和心血管系統(tǒng)功能。有氧運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)骨骼肌中線粒體ATP的產(chǎn)生,改善身體代謝和心血管功能;還有助于線粒體代謝功能的恢復(fù),減少分解代謝基因的表達(dá),增加肌肉蛋白質(zhì)的合成[4]。而另一種運(yùn)動(dòng)形式——抗阻運(yùn)動(dòng)則對(duì)提高肌肉質(zhì)量和肌肉力量有很大的優(yōu)勢(shì),也是目前研究較多的運(yùn)動(dòng)形式?？棺柽\(yùn)動(dòng)可以通過改善老年人NMJ處發(fā)生的年齡相關(guān)的去神經(jīng)改變[5]，促進(jìn)肌肉合成代謝[6]，影響體內(nèi)免疫系統(tǒng)及炎性反應(yīng)[7]等來提高肌肉質(zhì)量、肌肉力量以及身體活動(dòng)能力,從而對(duì)肌少癥的防治有極大益處。目前,國外專家學(xué)者已經(jīng)給出了如何科學(xué)設(shè)計(jì)抗阻運(yùn)動(dòng)來對(duì)肌少癥進(jìn)行預(yù)防和管理,但由于我國老年人對(duì)肌少癥認(rèn)識(shí)不足,同時(shí)缺乏臨床指導(dǎo)的專業(yè)人員,現(xiàn)仍沒有具體的指南和干預(yù)措施。

2 營養(yǎng)

食物中營養(yǎng)成分,包括蛋白質(zhì)、亮氨酸和維生素D等的缺乏和肌少癥的高發(fā)病率相關(guān)。成年人飲食中攝入蛋白質(zhì)的量和體內(nèi)肌肉蛋白質(zhì)量呈正相關(guān),合理的蛋白質(zhì)攝入可以更大程度地刺激肌肉合成蛋白質(zhì)[8]。而蛋白質(zhì)中的支鏈氨基酸,尤其是亮氨酸的血漿濃度增加,可激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路,從而通過降低肌肉蛋白質(zhì)的分解來維持肌肉蛋白質(zhì)含量[9]。所以攝入富含亮氨酸等支鏈氨基酸的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì),如乳清蛋白及其他動(dòng)物蛋白,有益于肌少癥的預(yù)防。總的來說,由于國民經(jīng)濟(jì)的提升,目前大多數(shù)老年人能保證推薦蛋白量的進(jìn)食,但是是否攝取越多的蛋白質(zhì)對(duì)骨骼肌改善越有利,是否有上限值,值得進(jìn)一步探究。同時(shí),由于老年人常集多種慢性病于一身,且隨著衰老,消化吸收能力下降,如何提升其胃腸吸收能力,加強(qiáng)蛋白質(zhì)攝入,也是將來需要研究的問題。隨著人們對(duì)腸道菌群的關(guān)注日益加深,相關(guān)學(xué)者提出腸道菌群-肌肉軸的設(shè)想,由于腸道菌群的組成和營養(yǎng)攝入及體育鍛煉相關(guān),所以腸道菌群有作為營養(yǎng)攝入和增加肌肉質(zhì)量、力量的媒介的功能[10]。因此,研究腸道菌群的構(gòu)成,可能會(huì)對(duì)改善老年人腸胃功能及吸收能力有益。

目前最新的進(jìn)展是ω-3脂肪酸對(duì)肌少癥的作用。代謝綜合征、2型糖尿病、癌癥和慢性腎功能衰竭等都能激活身體的免疫系統(tǒng),導(dǎo)致身體處于低度炎癥狀態(tài),而這種慢性低度炎癥狀態(tài)可以通過體內(nèi)信號(hào)傳遞,使得肌肉蛋白質(zhì)合成減弱,分解加速,最終誘導(dǎo)肌肉質(zhì)量的損失[11]。而在各種人類和動(dòng)物研究中,ω-3脂肪酸具有抗炎作用,可以減輕全身低度炎癥,在合成代謝刺激(如進(jìn)食和體育鍛煉)中可以提高肌肉蛋白合成速率,改善肌肉質(zhì)量下降的情況,目前推薦3 g/dω-3脂肪酸劑量可能有利于改善身體功能、肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度[12]。但是ω-3脂肪酸在人體內(nèi)不能合成,目前多從深海魚油中得到,極為不易,且價(jià)錢較高,所以應(yīng)用較少,但隨著對(duì)其分離純化技術(shù)等的提高,將來能更廣泛應(yīng)用到臨床上,發(fā)揮其應(yīng)有的作用。

關(guān)于維生素D在老年人身體機(jī)能中的作用越來越受到重視。多項(xiàng)國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),血清25羥維生素D[25(OH)D]不足與老年人低體力、低活動(dòng)度、低肌肉力量密切相關(guān)。但近期一項(xiàng)關(guān)于社區(qū)老年人維生素D補(bǔ)充對(duì)其肌肉力量和活動(dòng)能力的Meta分析提到,無論是否和鈣補(bǔ)充劑配合,維生素D給藥后試驗(yàn)者肌肉力量并沒有改善[13]。所以對(duì)于維生素D在肌肉方面的作用可能還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

其他的營養(yǎng)素,如肌酸、維生素E等其他抗氧化劑還在進(jìn)一步研究中。

3 激素

目前很多證據(jù)表明,體內(nèi)各種激素和肌少癥相關(guān)。脫氫表雄酮(DHEA)具有抗衰老和促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的作用,老年人體內(nèi)的DHEA水平逐漸降低,可能影響肌肉的力量和質(zhì)量[14]。性激素中,睪酮能夠激活衛(wèi)星細(xì)胞,增加其增殖,引起骨骼肌肥大；雌激素可以改善骨骼肌對(duì)合成代謝刺激的敏感性,維持骨骼肌蛋白含量,從而增強(qiáng)肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度,抵消骨骼肌的退行性變化[15]。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,循環(huán)中胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)可以提高受傷骨骼肌的功能恢復(fù)能力、減少肌肉收縮損傷的易感性、提高骨骼肌耐力和收縮功能?，F(xiàn)在越來越多的研究證實(shí),胰島素和肌少癥間的關(guān)系密不可分。老年2型糖尿病病人與血糖正常的同齡老年人相比,其腿部肌肉質(zhì)量、四肢骨骼肌質(zhì)量(ASM)、肌肉力量及身體活動(dòng)能力均較低,且隨著衰老的進(jìn)程,這些改變加速發(fā)生,這可能與糖尿病病人體內(nèi)胰島素抵抗,導(dǎo)致機(jī)體對(duì)食物攝入的反應(yīng)鈍化更加明顯,從而使肌肉蛋白質(zhì)合成減少有關(guān)[16]。

激素作用具有雙面性,使用激素進(jìn)行治療和干預(yù)會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生很多的不良反應(yīng),且激素替代療法會(huì)影響本身激素的分泌及平衡,所以目前尚未有明確的關(guān)于激素治療肌少癥的指南共識(shí)。但是,因?yàn)槔夏耆搜宀G酮水平常降低(≤300 ng/dL),所以補(bǔ)充睪酮水平,將睪酮濃度保持在正常范圍(400～700 ng/dL)時(shí),會(huì)改善老年人的肌肉質(zhì)量和肌肉力量[17]。激素治療的不良反應(yīng)大多輕微,但還是要注意,如男性化、睡眠呼吸暫停、血栓形成、外周性水腫、男性乳房發(fā)育癥以及前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。目前比較有前景的是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM),由于其對(duì)骨骼和肌肉組織具有選擇性,可對(duì)心血管系統(tǒng)、前列腺、乳房和頭發(fā)的有害作用降至最低。

使用肌肉生長(zhǎng)抑制素抗體可以增加肌肉質(zhì)量,同時(shí)使得肌肉力量得到輕微提升[18]。近兩年已有關(guān)于肌肉生長(zhǎng)抑制素抗體的臨床試驗(yàn),其在提升肌肉質(zhì)量方面表現(xiàn)滿意,但對(duì)于肌肉強(qiáng)度和功能的說服力較差。

4 睡眠

近期,一篇關(guān)于睡眠對(duì)肌肉作用的綜述中提到,年齡相關(guān)的慢波睡眠時(shí)間變短、晝夜節(jié)律紊亂、阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)等都可以影響肌肉合成代謝和分解代謝。研究發(fā)現(xiàn),OSA主要對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)、下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)以及葡萄糖等有影響。在細(xì)胞水平,年齡相關(guān)的睡眠障礙可以通過抑制合成代謝激素的級(jí)聯(lián)反應(yīng)、增強(qiáng)骨骼肌的分解代謝而干擾肌肉合成。所以改善老年人睡眠障礙可能是保護(hù)或恢復(fù)老年人肌肉健康的新方法,值得進(jìn)一步研究[23]。

5 結(jié)語

盡管現(xiàn)在國內(nèi)外對(duì)于肌少癥的認(rèn)識(shí)逐步加深,相關(guān)研究正在進(jìn)展,但是在肌肉減少癥管理方面尚處于早期階段。某些建議已經(jīng)可以在臨床實(shí)踐中應(yīng)用,如做好知識(shí)宣教,加強(qiáng)社區(qū)居民對(duì)肌少癥的認(rèn)識(shí);鼓勵(lì)國民參與體育鍛煉,增強(qiáng)體質(zhì);保證營養(yǎng),同時(shí)著重關(guān)注肌少癥相關(guān)營養(yǎng)攝入。雖然沒有明確證據(jù)提出吸煙和酗酒對(duì)肌肉的直接影響,但改善生活習(xí)慣對(duì)身體健康有諸多有益影響,所以形成健康的生活習(xí)慣對(duì)于提升生活質(zhì)量有極大作用。另外,維持維生素D和睪酮濃度在正常范圍可能對(duì)肌少癥有益;同時(shí),健康的睡眠模式,可能有助于控制肌少癥。