營養(yǎng)代謝與肌少癥的關系及研究進展

肌少癥這一概念最初于1989年由Rosenberg提出,是一種與增齡相關,以骨骼肌質(zhì)量、肌力和功能進行性下降為特征的綜合征[1]。肌少癥的患病率約為5%～70%,這取決于年齡、性別和不同的診斷標準[1-4]。肌少癥的發(fā)生不僅會導致跌倒、骨折、失能、活動能力下降,還會增加病人的死亡風險和經(jīng)濟負擔。導致肌少癥發(fā)生的因素較多,除了共病、神經(jīng)肌肉功能障礙、創(chuàng)傷、激素、炎癥、體力活動下降、遺傳因素外,營養(yǎng)不良也是導致肌少癥發(fā)生的一個重要因素[5]。同樣,肌少癥也會引起食欲下降和營養(yǎng)攝入不足,從而進一步增加營養(yǎng)不良的風險。因此,肌少癥和營養(yǎng)不良互為因果關系,兩者可形成惡性循環(huán)。

目前國內(nèi)外關于肌少癥與營養(yǎng)代謝相關的研究較少。本文將對營養(yǎng)代謝和肌少癥的關系進行綜述,探討營養(yǎng)代謝導致肌少癥發(fā)生的機制,有助于分析營養(yǎng)不良對肌少癥的影響,對今后早期干預肌少癥、減少肌少癥相關并發(fā)癥具有重要臨床意義。

1 蛋白質(zhì)與肌少癥

蛋白質(zhì)是骨骼肌的重要組成部分,蛋白質(zhì)攝入不足可引起肌肉蛋白的合成減少,導致骨骼肌質(zhì)量和力量下降,因此蛋白質(zhì)缺乏是導致肌少癥的重要因素。19歲及以上的成年人每日蛋白質(zhì)推薦攝入量為0.8 g/(kg·d),這是維持氮平衡所需的最低攝入量[6]。但目前相當一部分老年人未達到推薦攝入量。美國的一項調(diào)查表明,在50歲以上的人群中,約32%～41%的女性和22%～38%的男性每日蛋白質(zhì)攝入量低于推薦攝入量[7]。攝入充足的蛋白質(zhì)和適當?shù)淖杩惯\動是減緩與增齡相關的骨骼肌質(zhì)量和功能退化的兩種重要方式。有研究發(fā)現(xiàn),將膳食蛋白攝入量從推薦的0.8 g/(kg·d)增加至1.0～1.2 g/(kg·d),可以明顯改善老年人的肌肉質(zhì)量和骨骼肌功能[8]。Castaneda等[9]通過比較攝入蛋白質(zhì)分別為0.45 g/(kg·d)和0.92 g/(kg·d)的2組老年女性,結果發(fā)現(xiàn)蛋白攝入量較少的病人肌肉質(zhì)量和肌力顯著下降。但過度攝入蛋白質(zhì)也不會顯著改善肌肉質(zhì)量和肌肉功能,過度補充蛋白質(zhì)對改善骨骼肌質(zhì)量和肌力無顯著效果[10]。老年人的肌肉質(zhì)量和功能不僅與蛋白質(zhì)攝入量有關,也與攝入蛋白質(zhì)的種類相關。Lord等[11]在38例老年女性病人中研究蛋白種類與肌少癥的關系,Logistic回歸分析得出動物蛋白與肌少癥有獨立相關性。同樣,Pannemans等[12]研究發(fā)現(xiàn),動物蛋白比植物蛋白更能有效促進肌肉蛋白的合成,這是因為動物蛋白中含有骨骼肌蛋白合成代謝所必需的亮氨酸。因此,攝入含有必需氨基酸的動物蛋白能有效預防肌少癥的發(fā)生。

有研究發(fā)現(xiàn),氨基酸可以激活PI3K/AKT/mTOR信號通路,mTOR通過級聯(lián)反應改變翻譯調(diào)節(jié)因子p70s6k和4E-BP1的磷酸化狀態(tài),磷酸化的p70s6k和4E-BP1可啟動翻譯過程,從而促進肌細胞蛋白質(zhì)的合成[13]。因此,氨基酸缺乏或通路組成蛋白受損將導致肌蛋白的合成減少。肌肉生長抑素是轉化生長因子-β(TGF-β)超家族的成員,主要分布于骨骼肌,能通過改變細胞周期來抑制肌細胞的分化,還可以通過下調(diào)PI3K/AKT/mTOR通路來抑制肌肉蛋白的合成[14]。此外,肌肉生長抑素可以上調(diào)泛素-蛋白水解酶系統(tǒng)及自噬溶酶體,進而引起骨骼肌蛋白的降解[15]。當機體內(nèi)氨基酸供應充足時,肌肉生長抑素的表達將受到抑制,從而導致肌肉蛋白質(zhì)合成率大于肌肉蛋白降解率。綜上可以看出,蛋白質(zhì)攝入減少可以影響肌肉蛋白質(zhì)的合成,進一步增加肌少癥發(fā)生的風險。

2 維生素D與肌少癥

維生素D缺乏在老年人中普遍存在,尤其是療養(yǎng)院的老年人,這可能和飲食攝入較少、戶外運動受限有關[16]。甚至在健康老年人中,維生素D的平均攝入量(3 mg/d)遠遠低于推薦攝入量10 mg/d。老年人維生素D缺乏常伴有肌無力、疼痛和步態(tài)不穩(wěn)。近年來,維生素D被認為是與肌少癥發(fā)生密切相關的一個重要因素。其相關機制在于維生素D受體(VDR)廣泛分布于肌肉組織,活性維生素D可結合該受體，促進肌肉蛋白的合成。此外,維生素D還可以促進Ⅱ型肌纖維數(shù)量增多和體積增大,并且有研究發(fā)現(xiàn),對卒中老年人每天補充1000 IU維生素D,2年后其Ⅱ型肌纖維的平均直徑增加了2.5倍[17]。補充維生素D不僅可以增加肌肉力量,還可以減少老年人的跌倒風險。Pfeifer等[18]比較攝入維生素D聯(lián)合鈣劑和單獨攝入鈣劑的2組社區(qū)老年人,發(fā)現(xiàn)前者的肌肉力量有顯著改善。但也有研究持不同的結論。Kenny等[19]研究發(fā)現(xiàn),攝入鈣劑聯(lián)合維生素D和單獨攝入鈣劑的2組老年人之間肌肉力量沒有顯著差異。這些研究結果的差異可能與研究人群不同、維生素D缺乏程度不一致、維生素D使用劑量不同有關。

維生素D通過基因和非基因2種機制參與肌肉功能的調(diào)節(jié)。除Ⅱ型肌纖維外,維生素D還可以影響神經(jīng)肌肉功能。肌肉組織中存在維生素D受體(VDR),如mRNA、鈣結合蛋白、VDR抗體等,但隨著年齡的增長,維生素D受體的數(shù)量會隨之減少。Wang等[20]通過更特異的抗體檢測VDR的分布,結果發(fā)現(xiàn)VDR不存在于骨骼肌細胞中。但即使該假設成立,維生素D仍可通過結合其他受體來調(diào)節(jié)肌肉功能,如神經(jīng)肌肉或血清鈣等?；钚跃S生素D即1,25(OH)2D通過與VDR相結合,可激活環(huán)AMP或花生四烯酸,促進鈣離子向肌漿網(wǎng)的轉運,從而進一步觸發(fā)肌肉收縮[21]。雖然維生素D在肌少癥發(fā)生機制中的作用尚未明確,但總的來說,維生素D與肌肉的質(zhì)量和功能密切相關,因此今后有必要進一步驗證維生素D缺乏對肌少癥的影響。

3 酸堿平衡與肌少癥

目前有大量老年人長期食用肉類和谷類等酸性食物,加上對水果和蔬菜這一類堿性食物的攝入減少,可引起體內(nèi)酸堿失衡。酸性環(huán)境可促進肌肉的分解代謝。此外,酸中毒可以影響維生素D與受體結合,同時維生素D羥基化受pH影響,只有在pH為7.4時羥化酶催化活性最高,低于或高于最適pH均會降低羥化酶的活性[22]。因此酸中毒不僅可以直接影響肌肉代謝,還可作用于維生素D,間接影響肌肉功能。有多項前瞻性研究發(fā)現(xiàn),攝入較多碳酸氫鹽可以減少尿氮排泄,從而減少肌肉的耗損[23-24]。其中一項研究表明,長期服用碳酸氫鹽可顯著改善老年絕經(jīng)后婦女的下肢肌肉力量[23]。

肌肉消耗是肌肉組織對酸中毒的適應性反應。肌肉在酸性環(huán)境下分解釋放出的氨基酸在肝臟中轉化為谷氨酰胺,血液中的谷氨酰胺流經(jīng)腎臟時,被腎小管細胞中的谷氨酰胺酶分解為谷氨酸和氨,氨結合質(zhì)子形成銨離子隨尿液排出,從而減輕酸中毒。目前關于酸中毒影響肌肉代謝的機制尚未明確,可能機制之一為酸中毒可引起肌細胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解途徑(泛素-蛋白酶體途徑)上調(diào)以及合成途徑(IRS-1/P13K/AKT信號傳導通路)下調(diào),導致肌肉蛋白分解率超過肌肉蛋白合成率,進而造成肌肉蛋白的丟失[25]。此外,Ballmer等[26]研究發(fā)現(xiàn),酸中毒也可能通過抑制胰島素樣生長因子-1(IGF-1)來影響肌肉功能。從以上研究結果可以看出,酸中毒可促進肌少癥的發(fā)生,但衰老相關的輕度代謝性酸中毒與肌少癥之間的關系目前尚無定論。

4 n-3多不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)與肌少癥

n-3 PUFA主要包括:二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和α-亞麻酸。n-3 PUFA作為反映飲食攝入情況的一項客觀指標,具有抗炎和維持大腦神經(jīng)功能發(fā)育的特性。但目前,老年人對n-3 PUFA的每日攝入量仍低于推薦攝入量[27]。少數(shù)橫斷面研究討論了飲食攝入n-3 PUFA與肌肉功能之間的關系,但研究結果存在爭議。一項對社區(qū)老年人進行n-3 PUFA干預的研究結果顯示,6個月后研究對象的握力增加了2.3 kg,同時大腿肌肉體積增加了3.6%[28]。然而,在另一項為期3個月的干預性研究發(fā)現(xiàn)，補充 n-3 PUFA對身體成分、握力和步速沒有顯著影響[29]。以上研究結果的不一致,可能與研究人群背景、干預劑量和干預的持續(xù)時間不同有關。目前探索n-3 PUFA與肌少癥相關性的研究較少,n-3 PUFA作用于肌少癥的確切機制尚未研究透徹。有研究發(fā)現(xiàn),補充n-3 PUFA可以使促炎細胞因子白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平降低,使抗炎細胞因子IL-10水平升高,通過炎癥因子間接作用于肌肉來影響肌肉功能。此外,n-3 PUFA也可能通過改善胰島素敏感性來促進骨骼肌的合成代謝[30]。另外,也有研究發(fā)現(xiàn),n-3 PUFA還可能通過激活mTOR-p70S6k信號通路或抑制線粒體活性氧的釋放來增加肌肉蛋白的合成率,從而對肌少癥產(chǎn)生影響[31-32]。因而補充n-3 PUFA在一定程度上可以預防健康老年人肌少癥的發(fā)生。

5 微量元素與肌少癥

鐵、鋅、硒是機體必需的微量元素,雖然人體每日對微量元素的需要量很少,但這些元素對維持和提高骨骼肌的結構和功能具有重要作用。硒缺乏會導致線粒體內(nèi)氧化磷酸化功能障礙,從而影響骨骼肌的合成和功能。Chen等[33]通過對327例社區(qū)老年人研究發(fā)現(xiàn),血液中硒缺乏與肌肉質(zhì)量降低有顯著關系。此外,還有研究發(fā)現(xiàn)與健康老年人相比,肌少癥老年人的硒攝入量顯著減少[34]。同樣當老年人機體內(nèi)鐵和鋅缺乏時,身體功能也隨之下降。鐵和鋅有抗氧化應激的作用,而氧化應激可影響骨骼肌的質(zhì)量和功能。有研究結果顯示,氧化應激可導致肌肉萎縮和肌肉強度的降低[35-36]。因此,鐵和鋅可通過抗氧化應激從而減少肌少癥的發(fā)生風險。目前關于微量元素與肌少癥之間關系的研究多為觀察性研究,其具體潛在機制仍不清楚,未來需要更多的干預性研究來進一步闡明。

6 總結

隨著老齡化的到來,肌少癥在老年人中的發(fā)病率日益增加。營養(yǎng)不良不僅是老年人常見的臨床癥狀,也是肌少癥的常見危險因素。目前,營養(yǎng)干預和運動是防治肌少癥的2種主要方法。因此,早期識別老年營養(yǎng)不良,針對營養(yǎng)不良及時實施營養(yǎng)干預,能有效預防肌少癥的發(fā)生。但目前關于營養(yǎng)與肌少癥的研究仍處于起步階段,進一步研究論證營養(yǎng)不良與肌少癥的關系,明確營養(yǎng)不良在肌少癥發(fā)生機制中的作用,針對發(fā)病機制制定有效的干預措施,對老年醫(yī)學領域的發(fā)展有重要意義。