激素在肌少癥發(fā)病中的作用

在不斷擴(kuò)大的老年人口中,改善身體機(jī)能和活動(dòng)能力是當(dāng)今醫(yī)學(xué)的重中之重。肌少癥是一組與增齡相關(guān)的進(jìn)行性、以全身肌量減少和(或)肌強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退為特征的綜合征[1]。肌少癥可導(dǎo)致老年人跌倒、失能、生活質(zhì)量降低等不良后果,增加老人住院率和醫(yī)療費(fèi)用,增加死亡率。其發(fā)病機(jī)制暫不明確,目前認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果,潛在原因包括遺傳因素、低水平的體力活動(dòng)、蛋白質(zhì)攝入減少和氧化應(yīng)激增加、年齡相關(guān)的激素狀態(tài)變化等。各種激素在整個(gè)生命周期中調(diào)節(jié)生長(zhǎng)、發(fā)育和新陳代謝,由于激素分泌減少或組織反應(yīng)性降低,激素活性可能隨年齡而變化[2]。越來(lái)越多的證據(jù)表明,雄激素、生長(zhǎng)激素、胰島素、維生素D等的年齡相關(guān)性下降在肌少癥的發(fā)病中起作用[3]。本文主要對(duì)目前認(rèn)為與肌少癥關(guān)系較密切的幾種激素在其發(fā)病中的作用進(jìn)行闡述,為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)肌少癥的發(fā)病機(jī)制提供思路。

1 雄激素

睪酮是參與肌少癥發(fā)展最重要的激素,它可增加肌肉質(zhì)量,激活衛(wèi)星細(xì)胞,從而增強(qiáng)肌肉功能[4]。睪酮強(qiáng)大的肌營(yíng)養(yǎng)作用首先在使用合成代謝類固醇的舉重運(yùn)動(dòng)員群體中發(fā)現(xiàn)[5]。2016年的一項(xiàng)研究表明,接受雄激素剝奪治療前列腺癌的男性表現(xiàn)出上半身肌肉力量和功能的下降[6]。

雄激素是主要的生理合成代謝類固醇激素,正常的睪酮水平是一系列發(fā)育和生物過(guò)程所必需的,包括維持肌肉質(zhì)量。男性睪酮濃度每年隨著年齡增長(zhǎng)而下降1%,女性睪酮水平也從20歲開(kāi)始迅速下降。目前,人們?cè)絹?lái)越關(guān)注睪酮在包括肌少癥在內(nèi)的肌肉疾病中的治療作用。現(xiàn)已觀察到,雄激素補(bǔ)充劑在臨床上發(fā)揮促進(jìn)肌肉力量和增加肌肉質(zhì)量的合成代謝作用。對(duì)雄激素缺乏的男性補(bǔ)充睪酮與其瘦體質(zhì)量增加以及全身和區(qū)域脂肪量減少相關(guān)。目前,選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑作為肌少癥的可能治療方法正在開(kāi)發(fā)中。

骨骼肌是多核細(xì)胞或纖維的合胞體,其嵌入膠原蛋白基質(zhì)中。如果肌肉細(xì)胞受損,沿著肌纖維存在的多能衛(wèi)星細(xì)胞群會(huì)分化成缺乏肌原纖維的單個(gè)成肌細(xì)胞。這些成肌細(xì)胞能夠彼此分裂和融合,并與現(xiàn)有的肌纖維形成含有肌原纖維和其他細(xì)胞器的多核肌管。肌衛(wèi)星細(xì)胞是骨骼肌的干細(xì)胞,其在骨骼肌修復(fù)和再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在人類骨骼肌中,衛(wèi)星細(xì)胞含量在不同功能特性的肌肉之間以及不同身體活動(dòng)水平和年齡的個(gè)體之間是不同的。衛(wèi)星細(xì)胞周圍環(huán)境的各種變化,包括機(jī)械作用和生長(zhǎng)因子以及激素信號(hào)可能調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞的激活和增殖。睪酮促進(jìn)肌纖維肥大的機(jī)制之一是當(dāng)肌核不能維持蛋白質(zhì)合成的進(jìn)一步增強(qiáng)時(shí),激活衛(wèi)星細(xì)胞和促進(jìn)肌細(xì)胞增生[7]。

肌肉生長(zhǎng)或萎縮與蛋白質(zhì)合成和降解之間的正負(fù)平衡密切相關(guān)。由雄激素信號(hào)介導(dǎo)肌細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的重要信號(hào)通路可能是胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路。雄激素在肌細(xì)胞IGF-1的合成中具有重要作用[8],IGF-1與其受體結(jié)合后,通過(guò)活化磷脂酰肌醇三激酶(PI3K),使磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)向磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)轉(zhuǎn)化,進(jìn)而激活A(yù)kt,增強(qiáng)其下游mTOR活性,再通過(guò)4E-BP1和p70S6K的磷酸化而增加蛋白質(zhì)的合成。此外,Akt通過(guò)叉頭盒O(FOXO)家族中轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化來(lái)抑制蛋白質(zhì)降解。增強(qiáng)的收縮蛋白質(zhì)合成是睪酮可以增加肌纖維大小的重要機(jī)制。睪酮不影響氨基酸向肌肉的轉(zhuǎn)運(yùn),但增加骨骼肌細(xì)胞內(nèi)氨基酸的再利用[9]。

睪酮對(duì)骨骼肌的作用被認(rèn)為是通過(guò)在肌細(xì)胞和衛(wèi)星細(xì)胞中表達(dá)的雄激素受體(AR)介導(dǎo)的。當(dāng)雄激素與受體結(jié)合時(shí),它會(huì)被激活,同時(shí)AR復(fù)合物易位到細(xì)胞核內(nèi)的激素反應(yīng)元件,后者與選擇性基因的結(jié)合增加了轉(zhuǎn)錄率。衛(wèi)星細(xì)胞表達(dá)AR,體外豬肌源性衛(wèi)星細(xì)胞中AR的免疫學(xué)檢測(cè)支持了睪酮對(duì)衛(wèi)星細(xì)胞的作用[10],表明衛(wèi)星細(xì)胞是睪酮作用的直接目標(biāo)。 隨后在人肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果[11]。AR也在多能干細(xì)胞、成肌細(xì)胞和肌細(xì)胞中表達(dá),是雄激素發(fā)揮效應(yīng)的媒介。

雄激素在肌少癥的年齡相關(guān)變化和肌肉細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的改變中的作用尚不十分清楚。 揭示雄激素和相關(guān)受體在增加蛋白質(zhì)合成和骨骼肌質(zhì)量中的作用,了解介導(dǎo)這些作用的分子機(jī)制可能有助于為患有肌少癥的個(gè)體開(kāi)發(fā)支持性甚至預(yù)防性治療藥物。

2 生長(zhǎng)激素(GH)

GH是由191個(gè)氨基酸組成的單鏈肽,主要由垂體前葉產(chǎn)生和分泌,GH分泌以脈沖方式發(fā)生[12]。研究表明,機(jī)體GH循環(huán)水平隨著年齡而下降,與年齡相關(guān)的血漿GH水平的降低在個(gè)體達(dá)到最終身高和身體成熟后很快開(kāi)始,并且在隨后的幾十年生命中持續(xù)降低。在老年男性中,每日GH分泌量比年輕成人低5～20倍[13],表明GH分泌的減少可能是老年肌少癥的一個(gè)重要原因。

衰老的表現(xiàn)之一是肥胖和肌肉質(zhì)量逐漸減少,GH可減少肥胖并增加瘦體質(zhì)量。Brioche等[14]對(duì)動(dòng)物GH替代治療的研究表明,GH不僅增加骨骼肌蛋白質(zhì)合成,使骨骼肌肥大,而且降低了與年齡相關(guān)的氧化損傷和抗氧化酶的誘導(dǎo)。然而,GH治療有各種各樣的不良反應(yīng),包括關(guān)節(jié)疼痛、軟組織水腫、腕管綜合征等。GH替代療法主要用于生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD)病人,GH治療肌少癥的有效性和不良反應(yīng)有待進(jìn)一步研究。

GH對(duì)肌肉生長(zhǎng)和強(qiáng)度的作用主要是通過(guò)IGF-1介導(dǎo)的,即GH/IGF-1軸。研究認(rèn)為,IGF-1可能是肌肉生長(zhǎng)和修復(fù)最重要的介質(zhì)[15]。骨骼肌表達(dá)的IGF-1至少有2種不同的剪接變體,即IGF-1Ea和機(jī)械生長(zhǎng)因子(MGF),這2種肌肉衍生的IGF-1變體具有不同的作用,IGF-1Ea是蛋白質(zhì)合成的有效刺激物,而MGF促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞增殖。肌肉適應(yīng)運(yùn)動(dòng)包括3個(gè)主要過(guò)程,首先是肌肉蛋白質(zhì)增加,其導(dǎo)致肌纖維的擴(kuò)張；其次是線粒體功能的增強(qiáng)；最后是肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖,其提供必要的肌核以維持肌肉肥大。IGF-1直接參與其中2個(gè)過(guò)程的調(diào)節(jié),因此,GH/IGF-1軸對(duì)骨骼肌質(zhì)量增加和運(yùn)動(dòng)功能的維持具有重要作用,是身體組成的重要調(diào)節(jié)軸,GH水平隨年齡的下降促進(jìn)了肌少癥發(fā)病。

3 胰島素

近年來(lái),國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)了肌少癥的發(fā)生可能與胰島素抵抗(IR)有關(guān)[16-17]。2型糖尿病(T2DM)病人四肢肌肉質(zhì)量低于健康人,但其機(jī)制仍不清楚。肌少癥被認(rèn)為是糖尿病病人衰弱發(fā)展的中間環(huán)節(jié)。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者報(bào)道,T2DM與中國(guó)老年人肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[18]。在T2DM病人中, IR與內(nèi)源性胰島素分泌不足相伴發(fā)生,目前認(rèn)為IR是糖尿病病人更易患肌少癥的主要原因。但也有研究表明,內(nèi)源性胰島素分泌減少是T2DM病人患肌少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。日本有學(xué)者報(bào)道了胰島素治療可以減緩T2DM病人肌少癥的進(jìn)展[20]。實(shí)際上,由于骨骼肌在胰島素刺激的葡萄糖攝取中起的重要作用,肌少癥可能是IR的一個(gè)危險(xiǎn)因素。與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量下降,包括線粒體功能障礙和脂肪浸潤(rùn)的增加,也與骨骼肌炎癥和隨后的IR有關(guān)。所以肌少癥和IR可能是互為因果的兩個(gè)病理過(guò)程,他們往往同時(shí)存在,似乎是相互促進(jìn)的關(guān)系。

胰島素通過(guò)增加葡萄糖和氨基酸向骨骼肌纖維的轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)發(fā)揮合成代謝作用,從而增加蛋白質(zhì)合成，降低蛋白質(zhì)降解[21]。胰島素也能夠和IGF-1一樣,通過(guò)PI3K/Akt和mTOR信號(hào)通路影響肌肉代謝[22],其中PI3K途徑的激活對(duì)肌肉大小和代謝具有雙重正面影響。隨著年齡的增長(zhǎng),外周葡萄糖利用率降低。有研究在正常肌肉質(zhì)量的老年人中也發(fā)現(xiàn),其對(duì)胰島素的合成代謝作用具有抗性[23],因此,提出了與年齡相關(guān)的“合成代謝抗性”的概念來(lái)描述由于于營(yíng)養(yǎng)物或胰島素減少而導(dǎo)致的肌肉蛋白質(zhì)合成的減少[24。與糖尿病相關(guān)的肌肉質(zhì)量、力量和功能的下降會(huì)導(dǎo)致肌少癥、衰弱,最終導(dǎo)致跌倒、殘疾、死亡。因此,早期發(fā)現(xiàn)老年糖尿病病人的肌少癥和衰弱應(yīng)該成為常規(guī)的臨床實(shí)踐,以預(yù)防或盡早干預(yù)衰弱的老年人。

4 維生素D

早在1952年,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)維生素D會(huì)影響血清鈣,是神經(jīng)肌肉功能所必需的。一般認(rèn)為,維生素D通過(guò)甲狀旁腺激素的負(fù)反饋是骨代謝和鈣磷穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。過(guò)去十余年中,越來(lái)越多的研究報(bào)道了維生素D在肌少癥中的作用,維生素D可影響肌肉力量、肌肉大小和神經(jīng)肌肉功能[25-26]。隨著年齡的增長(zhǎng),循環(huán)維生素D水平下降,肌肉質(zhì)量的減少,導(dǎo)致老年人虛弱和頻繁跌倒。一項(xiàng)薈萃分析表明,與非衰弱的個(gè)體相比,衰弱的老人患維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)更高[27]。

維生素D受體(VDR)在包括肌肉在內(nèi)的各種組織中普遍存在,維生素D與VDR結(jié)合后,通過(guò)增強(qiáng)鈣內(nèi)流、成肌細(xì)胞分化和肌肉胰島素敏感性促進(jìn)肌肉收縮[28]。2017年的一篇薈萃分析,納入17項(xiàng)橫斷面研究和5項(xiàng)縱向研究(n=544 100),結(jié)果表明成年人中25羥維生素D濃度與步行速度呈顯著正相關(guān)[29]。但較高的血清維生素D水平不會(huì)帶來(lái)進(jìn)一步的益處,甚至與跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[30]。

5 雌激素

雌激素對(duì)肌少癥發(fā)病的影響尚無(wú)定論。研究表明,雌激素水平與瘦體質(zhì)量和肌肉質(zhì)量、肌肉強(qiáng)度之間呈正相關(guān)[31-32]。也有研究顯示,65歲及以上女性的雌激素水平與肌肉質(zhì)量無(wú)關(guān)[33]。一項(xiàng)薈萃分析表明,雌激素治療(HT)對(duì)絕經(jīng)后婦女的肌力有一定的改善作用,接受HT的女性的肌力增加了約5%[34]。雌激素水平降低可能對(duì)肌肉質(zhì)量和力量產(chǎn)生負(fù)面影響的機(jī)制尚不清楚,研究表明雌二醇可誘導(dǎo)成肌細(xì)胞中的Akt磷酸化[35],調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞活化[36],雌激素水平降低還可能與炎性因子如干擾素(INF)-α和白細(xì)胞介素(IL)-6的增加有關(guān)[37],這些途徑可能與肌少癥的發(fā)生有關(guān)。雌激素還是一種抗氧化劑和肌纖維膜穩(wěn)定劑,它可以保護(hù)骨骼肌的收縮性能并防止肌肉損傷[38]。

6 甲狀腺激素(TH)

TH對(duì)生長(zhǎng)、發(fā)育和保持代謝平衡有重要作用,其血清水平由下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸控制,營(yíng)養(yǎng)狀況、疾病和衰老可以改變HPT軸的設(shè)定點(diǎn),導(dǎo)致甲狀腺的TH合成變化。研究表明,血清TH濃度隨著衰老而降低[39]。TH通過(guò)刺激肌纖維生長(zhǎng),增加三磷酸腺苷酶活性,提高肌漿網(wǎng)攝取鈣離子能力等途徑,發(fā)揮維持骨骼肌功能的作用。最近國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入94例甲狀腺功能正常老年人的研究發(fā)現(xiàn),正常范圍內(nèi)較高的游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)濃度與老年人肌肉質(zhì)量和肌肉功能呈正相關(guān),與游離甲狀腺素(FT4)關(guān)系不顯著[40]。另一項(xiàng)研究表明,與甲狀腺功能正常的對(duì)照組相比,老年亞臨床甲狀腺功能減退癥病人的肌肉橫截面積較小[41]。衰老過(guò)程中的TH改變與肌少癥之間可能存在因果關(guān)系,但還需要更多的研究來(lái)了解這種關(guān)聯(lián)的分子和生理機(jī)制。

7 總結(jié)

總之,與年齡相關(guān)的內(nèi)分泌系統(tǒng)老化及激素水平的變化在肌少癥發(fā)病中起重要作用。我們需要更多的研究,了解相關(guān)激素影響肌肉生理學(xué)的信號(hào)傳導(dǎo)通路和分子機(jī)制,以期開(kāi)發(fā)效價(jià)比高、不良反應(yīng)低的制劑,延緩老年肌少癥的發(fā)展,提高老年人生活質(zhì)量。