三碘甲狀腺原氨酸對(duì)雙相抑郁增效治療的研究進(jìn)展

杜秀生，武少鵬，孫達(dá)亮

(1.天津市濱海新區(qū)塘沽安定醫(yī)院，天津 300454；2.天津市安定醫(yī)院，天津 300222

Prange等[1]研究表明，加用甲狀腺素能夠增強(qiáng)抗抑郁藥療效。抑郁癥序貫增效治療研究(STAR*D)結(jié)果顯示，對(duì)經(jīng)過(guò)兩種不同抗抑郁藥治療無(wú)效的患者加用三碘甲狀腺原氨酸(T3)可獲得緩解[2]，而雙相抑郁患者治療前若伴有甲狀腺功能低下，則需要更長(zhǎng)的治療時(shí)間才能獲得緩解[3]。動(dòng)物研究顯示，T3聯(lián)合抗抑郁藥對(duì)抑郁發(fā)作增效治療的可能機(jī)制為拮抗5-羥色胺(5-HT)能神經(jīng)元的5-HT1A自身受體，從而增加前額葉5-HT釋放，進(jìn)而改善抑郁情緒[4]。近年來(lái)，加拿大心境及焦慮治療指導(dǎo)組(Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, CANMAT)建議將T3作為雙相Ⅱ型抑郁急性期管理的三線聯(lián)合治療藥物[5]，且兩項(xiàng)專家共識(shí)也將T3作為雙相抑郁的增效治療策略之一[6-7]。相較于T3在抑郁癥治療方面的證據(jù)，關(guān)于T3對(duì)雙相抑郁增效治療方面有效性的文獻(xiàn)較少。本文就T3對(duì)雙相抑郁增效治療方面的有效性的相關(guān)文獻(xiàn)做一綜述，并闡明其作用機(jī)制，以期為雙相抑郁治療的臨床實(shí)踐提供參考。

1 甲狀腺素與雙相障礙

甲狀腺作為人體最大的內(nèi)分泌腺體，分泌的主要活性物質(zhì)甲狀腺素包括四碘甲狀腺原氨酸(T4)和T3兩種。甲狀腺素在中樞5-HT和兒茶酚胺功能發(fā)揮中起著重要作用，甲狀腺功能減退或亢進(jìn)與雙相障礙的心境不穩(wěn)定密切相關(guān)[8]。如甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)常引起躁狂癥狀[9]，而甲狀腺功能減退常出現(xiàn)類似抑郁發(fā)作樣表現(xiàn)，如精神運(yùn)動(dòng)性遲滯、食欲減退和疲勞感等癥狀[10]。后續(xù)研究進(jìn)一步顯示了甲狀腺激素異常與雙相障礙不同亞型以及治療過(guò)程中出現(xiàn)的問題存在關(guān)聯(lián)，如快速循環(huán)發(fā)作[11]、混合狀態(tài)[12]、起效緩慢[3]等。Krishna等[13]研究顯示，雙相障礙患者T3水平較健康對(duì)照組高2.55倍，而兩組T4和TSH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。粟幼嵩等[14]研究顯示，以抑郁或躁狂為首發(fā)臨床表現(xiàn)的雙相障礙患者甲狀腺素水平存在差異，提示雙相障礙的診療應(yīng)關(guān)注甲狀腺功能，并采取相應(yīng)的個(gè)體化治療方案。

2 雙相障礙治療面臨的現(xiàn)狀

躁狂發(fā)作的治療已引起學(xué)界足夠的重視，抑郁發(fā)作因其反復(fù)性和復(fù)雜性，也成為當(dāng)前雙相障礙研究的焦點(diǎn)，有學(xué)者甚至為此提出了難治性雙相抑郁的診斷觀點(diǎn)[15]。雙相障礙患者抑郁發(fā)作持續(xù)時(shí)間比(輕)躁狂發(fā)作或混合發(fā)作時(shí)間長(zhǎng)。雙相Ⅰ型障礙31.9%的發(fā)作期為抑郁發(fā)作，(輕)躁狂發(fā)作期僅占9.3%的時(shí)間[16]；而雙相Ⅱ型障礙抑郁發(fā)作的時(shí)間高達(dá)51.9%，輕躁狂發(fā)作時(shí)間僅為1.4%[17]。反復(fù)持續(xù)的抑郁發(fā)作導(dǎo)致消極觀念和行為增加[18]，因此，如何有效治療雙相抑郁發(fā)作成為當(dāng)前臨床實(shí)踐的重大挑戰(zhàn)。然而，現(xiàn)有研究顯示，指南推薦的一線藥物治療雙相抑郁的結(jié)局仍不樂觀，如在接受喹硫平治療的患者中，40%的患者治療效果不佳[19]。其他藥物如鋰鹽、拉莫三嗪、奧氮平以及奧氟合劑等一線治療藥物的效果也并未明顯優(yōu)于喹硫平[19-22]。許多臨床研究采用不同的治療策略以嘗試解決雙相抑郁治療的難治性問題，但尚無(wú)一致的結(jié)果。

3 T3增效治療雙相抑郁的相關(guān)研究

以雙相障礙、雙相抑郁、T3、甲狀腺素、聯(lián)合治療、增效治療、難治性抑郁等關(guān)鍵詞作為檢索詞，聯(lián)合和交叉在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，時(shí)間跨度為1970年-2017年，將檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)性篩選。篩選文獻(xiàn)的條件：①T3作為聯(lián)合治療方案；②患者需部分或全部診斷為雙相Ⅰ型或Ⅱ型抑郁；③英文撰寫。最終篩選出5篇論著，其中2篇為開放性研究，1篇為對(duì)比性研究，1篇為雙盲研究，1篇為回顧性病例分析。

3.1 開放性研究

Earle[23]納入了25例經(jīng)三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)初始治療療效不佳的抑郁發(fā)作患者，其中雙相抑郁患者6例。所有受試者接受T325 μg/d增效治療后，總體有效率為56%，但有2例因難以耐受不良反應(yīng)而中斷治療。Ogura等[24]研究納入了44例抑郁發(fā)作的門診和住院患者，其中雙相抑郁患者7例，聯(lián)合T3的治療劑量為30 μg/d，平均治療時(shí)間為4.9周。最終雙相抑郁患者中有5例(71%)獲得顯效和有效，且聯(lián)合用藥過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)比例與單用TCAs相當(dāng)。

兩項(xiàng)研究均顯示T3聯(lián)合TCAs治療難治性抑郁具有增效作用，盡管Earle的研究并未單獨(dú)將雙相抑郁亞組進(jìn)行分析，但Ogura的研究中有71%的雙相抑郁患者在T3增效治療中獲益。Prange等[1]研究顯示，T3可增加丙咪嗪的療效，可能機(jī)制為T3增加了突觸間隙NE的數(shù)量，從而增強(qiáng)去甲腎上腺素(NE)神經(jīng)元的傳導(dǎo)，進(jìn)而改善抑郁癥狀。在耐受性方面，兩項(xiàng)研究均顯示T3增效治療會(huì)導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至中斷治療，提示在臨床治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)，以提高治療依從性。但上述兩項(xiàng)研究樣本量均較小，故研究結(jié)果可能存在一定局限性。

3.2 對(duì)比性研究

Banki[25]以49例女性患者為研究對(duì)象。研究組33例，包括11例雙相抑郁和22例單相抑郁；對(duì)照組16例，包括6例雙相抑郁和10例單相抑郁。研究組接受阿米替林聯(lián)合T3治療，對(duì)照組接受高劑量阿米替林治療。一周后，研究組雙相抑郁患者漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版(Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17)評(píng)分較治療前降低15分，而對(duì)照組僅降低6分。提示T3增效TCAs治療對(duì)雙相抑郁有效，且起效較快。

3.3 雙盲研究

Goodwin等[26]以12例雙相抑郁患者為研究對(duì)象，包括單相抑郁、雙相Ⅰ型和雙相Ⅱ型抑郁患者各4例，采用自身前后對(duì)照研究。所有受試者入組前均接受了至少4周的足量TCAs治療但應(yīng)答不佳，加用T3后1～3天，HAMD-17評(píng)分均降低，治愈率為66%，且T3不影響TCAs治療的血藥濃度，不良反應(yīng)輕微，且整個(gè)研究過(guò)程中未出現(xiàn)轉(zhuǎn)躁現(xiàn)象。結(jié)果表明，T3對(duì)接受TCAs單藥治療效果不佳的雙相抑郁患者有增效治療作用，但該研究未將雙相抑郁患者亞組接受T3增效治療的療效進(jìn)行獨(dú)立分析，導(dǎo)致研究結(jié)論的外推可能受限。但因其為自身前后對(duì)照研究，結(jié)果仍具有一定說(shuō)服力，同時(shí)提示T3耐受性好，且無(wú)轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)，體現(xiàn)T3對(duì)雙相抑郁增效治療的積極意義。

3.4 回顧性病例分析

上述幾項(xiàng)研究時(shí)間較早，且研究對(duì)象為包括雙相抑郁在內(nèi)的抑郁發(fā)作患者，僅有2項(xiàng)研究將T3對(duì)雙相抑郁的療效進(jìn)行了單獨(dú)分析，但因樣本量很小，說(shuō)服力仍存局限，以下研究可能有助于彌補(bǔ)上述缺陷。Kelly等[27]以159例難治性抑郁發(fā)作患者為研究對(duì)象進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性病例分析?；颊甙?25例雙相Ⅱ型和34例未特定雙相抑郁，T3劑量為90.4μg/d，治療20.3個(gè)月，因T3不良反應(yīng)停藥的患者比例為10%。最終84%的患者治療有效，約33%的患者獲得臨床治愈。該研究提示，對(duì)于難治性雙相抑郁患者，如果需要加用T3增效治療，可能需要高于常規(guī)的劑量才能產(chǎn)生效果。該研究認(rèn)為外周和中樞的甲狀腺素濃度在雙相抑郁患者中并沒有相關(guān)性，因已有研究顯示腦脊液中的甲狀腺素運(yùn)載蛋白水平降低影響了外周甲狀腺素通過(guò)血腦屏障，而高劑量T3有助于促進(jìn)甲狀腺素通過(guò)血腦屏障，進(jìn)而改善抑郁癥狀。

4 總結(jié)與展望

目前雙相抑郁的治療仍存在較多不確定性因素，尚缺乏有效的藥物或心理干預(yù)方案。上述研究多數(shù)支持T3聯(lián)合TCAs治療雙相抑郁具有確切療效，但當(dāng)前對(duì)雙相抑郁治療是否使用抗抑郁藥仍存在分歧，相較于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，SSRIs)，CAMMAT指南不建議采用TCAs治療雙相抑郁。然而，在其他治療方案無(wú)效或效果不佳的情況下，T3增效治療雙相抑郁或許可以成為臨床治療的候選方案。在療效方面，未來(lái)需要納入更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估T3增效治療對(duì)雙相抑郁的效果；在安全性和耐受性方面，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估T3對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響，尤其是長(zhǎng)期、高劑量服用T3的風(fēng)險(xiǎn)和收益情況。