神經(jīng)營養(yǎng)因子假說與抑郁癥發(fā)病機制的研究進展

王 娜，黃 芹，鮑天昊，羅 誠，周 莉

(昆明醫(yī)科大學附屬精神衛(wèi)生中心，云南省精神病醫(yī)院，云南 昆明 650224

抑郁癥常表現(xiàn)為心境低落、興趣和愉快感喪失、精力不濟或疲勞感等核心癥狀群以及與上述癥狀相關(guān)的心理癥狀群和軀體癥狀群[1]，其所帶來的疾病負擔逐年上升，預計至2030年，抑郁癥將居世界疾病負擔首位[2]。目前尚缺乏針對抑郁癥的實驗室診斷指標，其發(fā)病機制尚不明確，關(guān)于抑郁癥的發(fā)生有多個生物學假說，包括單胺能神經(jīng)遞質(zhì)假說、腦獎賞通路受損假說、下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA軸)功能異常假說及神經(jīng)營養(yǎng)因子假說等[3]。目前的神經(jīng)營養(yǎng)因子假說多聚焦于腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子前體(precursor of Brain-derived Neurotrophic Factor，proBDNF)及成熟型腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(mature form of Brain-derived Neurotrophic Factor，mBDNF)等單獨的神經(jīng)因子與抑郁癥關(guān)系的研究[4-5]，但BDNF、proBDNF和mBDNF之間關(guān)系密切，且隨著對BDNF研究的不斷深入，有研究發(fā)現(xiàn)組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type Plasminogen Activator，tPA)可通過促使proBDNF向mBDNF轉(zhuǎn)化而使抑郁癥狀得到緩解，而纖溶酶原激活物抑制劑-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1，PAI-1)可抑制tPA的表達。故研究單個因素與抑郁癥之間的關(guān)系可能無法真實反映抑郁癥的發(fā)生機制。本文對BDNF、proBDNF、mBDNF、tPA及PAI-1之間的關(guān)系及其與抑郁癥之間的關(guān)系進行綜述，以期為抑郁癥的發(fā)生機制和診療提供參考。

1 BDNF與抑郁癥的相關(guān)研究

1.1 BDNF的生物學特性

BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要成員之一[6]，在人類腦發(fā)育過程中，BDNF最初的表達水平很低，從腦發(fā)育的第15天到出生后兩周，其在胚胎內(nèi)的表達水平逐漸升高，并與神經(jīng)的可塑性及胚胎的存活密切相關(guān)[7]。腦組織和血清中的BDNF水平關(guān)系密切，有研究顯示，兩者呈正相關(guān)，血清BDNF水平與腦組織BDNF水平具有一定程度的一致性[6]，提示血清BDNF水平或許可反映腦組織BDNF的水平，但對于這一觀點的支持性研究尚少，需進一步研究驗證。

BDNF裂解后的主要基因產(chǎn)物是proBDNF，該前體蛋白在高爾基體內(nèi)裝配后，貯存在調(diào)節(jié)釋放型囊泡內(nèi)，以活動依賴性的方式在突觸前膜釋放。proBDNF與p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(p75 Neurotrophin Receptor，p75NTR)具有親和性，可誘導細胞凋亡和促進長時程抑制[8]，proBDNF可被細胞內(nèi)外的蛋白酶，如弗林蛋白酶(Furin)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(Matrix Metalloproteinase-3，MMP-3)和基質(zhì)金屬蛋白酶-7(Matrix Metalloproteinase-7，MMP-7)等在二堿基位置催化裂解而形成mBDNF。mBDNF是BDNF的成熟體，其與酪氨酸蛋白激酶受體B(Tyrosine kinase receptor B，TrkB)具有親和力，二者結(jié)合后有對抗細胞凋亡和阻止長時程抑制的作用[8]。

1.2 BDNF與抑郁障礙

研究顯示，抑郁癥患者腦組織中BDNF水平下降可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的可塑性降低相關(guān)[9]。Su等[10]的動物研究顯示，抑郁模型小鼠腦組織中BDNF表達水平降低。Baudry等[11]的動物研究和劉迪等[12]的臨床研究均顯示，經(jīng)過反復的抗抑郁藥物治療后，腦組織中BDNF水平明顯升高，促進了海馬組織中神經(jīng)元的新生。Molendijk等[13-14]發(fā)現(xiàn)，血清BDNF和其調(diào)控物質(zhì)與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，血清BDNF可能通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運體的釋放發(fā)揮抗抑郁作用，而BDNF水平降低可導致抑郁樣狀態(tài)。Hayley等[15]研究顯示，有自殺傾向的抑郁癥患者腦內(nèi)BDNF水平較無自殺傾向患者低，提示BDNF水平可能與抑郁癥的嚴重程度有關(guān)，抑郁癥狀越嚴重，腦內(nèi)BDNF水平越低；Kuhlmann等[16]進一步發(fā)現(xiàn)血清BDNF水平可作為評估抑郁癥狀嚴重程度的指標。王戈等[17]研究顯示，接受過抗抑郁藥物治療的患者海馬BDNF水平較未接受治療者高，提示腦內(nèi)BDNF水平可能是反映抗抑郁治療效果的指標。Aydemir等[18]研究顯示，未經(jīng)抗抑郁藥物治療的重性抑郁障礙患者血清BDNF水平較低，而經(jīng)抗抑郁藥物治療后其血清BDNF水平恢復至正常范圍。BDNF與抑郁障礙的發(fā)生發(fā)展及嚴重程度關(guān)系密切，可能是診斷抑郁障礙和評價抗抑郁藥物療效的重要生物學指標之一。

在眾多BDNF相關(guān)研究中，proBDNF和mBDNF與抑郁癥之間的關(guān)系備受關(guān)注[19]。Zhang等[20-22]研究顯示，抑郁癥患者血清proBDNF、p75NTR及海馬CA1區(qū)的proBDNF表達水平較正常人群高。proBDNF裂解量與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，經(jīng)氯胺酮治療后，海馬區(qū)proBDNF裂解量明顯增加[20]。提示proBDNF與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，且可能是反映抗抑郁療效的指標之一。mBDNF由proBDNF轉(zhuǎn)換而來，Zhang等[23]研究顯示，mBDNF的親和性受體TrkB激動劑可改善小鼠的抑郁癥狀。Bus等[24-25]研究進一步表明，mBDNF可能是通過對海馬齒狀回神經(jīng)元可塑性的調(diào)節(jié)在抑郁癥的發(fā)生中發(fā)揮作用，Zhang等[22,26]研究顯示，抑郁癥患者海馬CA1區(qū)mBDNF和血清BDNF表達水平均較低；經(jīng)抗抑郁治療后，患者前額葉mBDNF水平升高[27]。以上研究提示proBDNF與mBDNF在抑郁癥的病理生理過程中可能具有不同的生物學效應，多個研究顯示proBDNF與mBDNF在神經(jīng)可塑性和抑郁癥中的效能相反[18,28-29]。Cao等[30]的動物實驗顯示，產(chǎn)前壓力使proBDNF向mBDNF的轉(zhuǎn)換減少，而運動可產(chǎn)生抗抑郁效應并促進小鼠海馬內(nèi)的proBDNF向mBDNF轉(zhuǎn)化。Zhou等[28]研究顯示，抑郁癥患者血清BDNF和mBDNF水平均較健康對照者低，BDNF/proBDNF比值也降低，而proBDNF、p75NTR、TrkB表達水平均升高，經(jīng)8周抗抑郁治療后，血清BDNF水平和BDNF/proBDNF比值均有不同程度改善，但p75NTR水平較基線期升高，TrkB水平無明顯改變。

上述研究提示，抑郁癥患者海馬和血清BDNF、mBDNF表達水平均降低，BDNF/proBDNF比值下降，proBDNF、TrkB及P75NTR表達水平升高，經(jīng)抗抑郁藥物治療后，除p75NTR和TrkB外，其余各因子的表達水平均得到改善。推測抑郁癥的發(fā)生可能與BDNF、proBDNF和mBDNF之間的動態(tài)平衡被打破有關(guān)，proBDNF可能是抑郁癥的危險因素，而mBDNF可能是抑郁癥的保護性因子。

2 tPA介導BDNF與抑郁癥的相關(guān)研究

2.1 tPA和PAI-1的生物學機制

對抑郁癥神經(jīng)營養(yǎng)因子假說的研究表明，tPA-纖溶酶原系統(tǒng)通過調(diào)控proBDNF向mBDNF轉(zhuǎn)變，在抑郁癥的病理生理過程中發(fā)揮重要作用[31]。tPA是一種高度特異性的絲氨酸蛋白[32]，內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞等均可分泌tPA，其在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，在腦實質(zhì)參與突觸重塑、細胞死亡等多種病理生理過程[33]。在外周血中，tPA通過水解掉纖溶酶原上的1個肽鏈使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，啟動對胞外基質(zhì)蛋白的水解，同時裂解膠原酶IV、細胞生長因子，參與纖溶、炎癥、細胞遷移、排卵、腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移等生理病理過程。PAI-1是絲氨酸蛋白酶抑制劑家族的重要成員之一，其分子量約為42 KDa，由379個氨基酸組成。在生理條件下，PAI-1會自發(fā)轉(zhuǎn)變成無活性的潛伏態(tài)形式，存活期僅為1～2 h。PAI-1是尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase-type Plasiminogen Activator，uPA)和tPA的天然特異性抑制劑[34-35]，也可影響血漿纖溶酶的活性水平。在細胞周期中，PAI-1的轉(zhuǎn)錄水平及其濃度對細胞形態(tài)維持、細胞與間質(zhì)的黏附、細胞增殖、信號傳導及基因表達等都有重要意義。PAI-1與tPA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有表達，且兩者均可調(diào)控血漿纖溶酶的活性水平，可能與抑郁癥的發(fā)生存在一定的相關(guān)性。

2.2 tPA/PAI-1與BDNF

分泌到細胞外的proBDNF在血漿纖溶酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)閙BDNF，推測血漿纖溶酶的活性水平在一定程度上決定了細胞外proBDNF和mBDNF的相對濃度，也就決定了兩者作用的強弱，而BDNF、proBDNF和mBDNF之間的動態(tài)平衡與抑郁癥關(guān)系密切。Lee等[36-37]研究顯示，tPA可通過作用于血漿纖溶酶來調(diào)節(jié)突觸的可塑性和神經(jīng)元生成，提示tPA可能通過調(diào)節(jié)proBDNF向mBDNF轉(zhuǎn)化來發(fā)揮其對神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控作用。多項研究發(fā)現(xiàn)tPA-纖溶酶原系統(tǒng)在proBDNF向mBDNF的裂解過程中具有重要作用，可促使proBDNF裂解為mBDNF[8,26,31,36,38]。Sartori等[39-40]研究顯示，電休克治療(Electroconvulsive therapy，ECT)和運動有促進mBDNF和tPA表達水平升高及保持愉悅心境的作用。上述研究提示tPA可能對BDNF、proBDNF和mBDNF的表達水平均具有重要調(diào)控作用，在一定程度上可以作為抑郁癥的生物學診斷標志物，然而這一推測目前還缺少證據(jù)支持。有研究進一步發(fā)現(xiàn)，PAI-1通過與tPA結(jié)合使tPA在細胞外失活，抑制proBDNF向mBDNF轉(zhuǎn)化[32,34]，推測PAI-1亦與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

2.3 tPA與抑郁癥

Madani等[41]研究顯示，tPA通路在心境障礙的病理生理過程中起關(guān)鍵作用。急性應激可導致血漿tPA表達水平下降[42]。Pawlak等[43]的動物實驗顯示，小鼠在遭遇不可預知的壓力應激時，杏仁核的tPA水平迅速升高。當小鼠反復遭受壓力應激時，腦組織中tPA的分子結(jié)構(gòu)被破壞，小鼠表現(xiàn)出焦慮和抑郁[44]。上述研究提示tPA是影響情緒的重要因素之一，其表達水平下降可導致不良情緒的發(fā)生，最終可能誘發(fā)抑郁。

Lu等[8]發(fā)現(xiàn)tPA/纖溶酶原系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)proBDNF的裂解程度而調(diào)控BDNF功能，使BDNF發(fā)揮更強大的作用。抑郁癥患者血清tPA和BDNF表達水平均低于正常對照組[29]。Lahlou-Laforet等[45]研究顯示，他汀類藥物可通過tPA/纖溶酶途徑促使BDNF表達而達到抗抑郁效果。上述研究表明，BDNF的效應可能受tPA調(diào)控，tPA在抑郁癥的發(fā)病機制中至關(guān)重要，但目前有關(guān)tPA與抑郁癥之間關(guān)系的研究較少，有待更多的基礎和臨床研究明確兩者之間的關(guān)系。

兩項臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的血漿tPA濃度較正常對照組低[28,31]，抗抑郁藥物治療后血漿tPA濃度升高[29]，提示tPA可能對抑郁癥狀有改善作用。Idell等[37]研究顯示，通過上調(diào)內(nèi)生性tPA的活性可以治療抑郁癥，TrkB可以改善抑郁模型小鼠的抑郁癥狀，但tPA是否與TrkB存在相關(guān)性尚無定論。Yang等[40]研究卻顯示，卒中后抑郁患者的血清tPA表達水平較正常對照組高，與前述研究結(jié)果并不一致，導致結(jié)果存在差異的原因可能與卒中后抑郁的特異性腦組織損傷及神經(jīng)元數(shù)量的絕對缺失有關(guān)。

Tsai等[46]的臨床前和臨床研究均發(fā)現(xiàn)，PAI-1與BDNF裂解成mBDNF、抑郁癥的發(fā)生及抗抑郁治療效果均相關(guān)。動物研究顯示，抑郁模型小鼠的前額葉皮質(zhì)和海馬的PAI-1表達水平升高[47]。Lahlou-Laforet等[45,47]研究中，抑郁癥患者血清PAI-1和PAI-1復合體表達水平均升高。上述研究提示PAI-1可能通過調(diào)控tPA介導了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。Zhang等[22]研究顯示抑郁癥患者腦組織中PAI-1、proBDNF、proBDNF/mBDNF比值均升高，而mBDNF、tPA表達均下降。Tang等[32]研究也顯示，慢性不可預知性應激會上調(diào)血清PAI-1表達水平、促使細胞外tPA失活、降低proBDNF向mBDNF的轉(zhuǎn)化作用。上述研究提示：PAI-1主要通過調(diào)控proBDNF和mBDNF參與抑郁癥的發(fā)生機制，其與抑郁癥的嚴重程度可能呈正相關(guān)。抑郁癥患者血液和腦組織中PAI-1表達水平升高可抑制proBDNF向mBDNF轉(zhuǎn)化，可見tPA的抗抑郁作用可能是通過調(diào)控PAI-1而實現(xiàn)。

4 小結(jié)與展望

神經(jīng)營養(yǎng)因子假說認為，由于PAI-1抑制tPA的表達，tPA表達下降導致proBDNF向mBDNF的轉(zhuǎn)化減少，mBDNF和BDNF的表達水平下降繼而導致抑郁發(fā)生。抑郁癥患者腦組織和血清中BDNF、mBDNF表達水平均下降，proBDNF、PAI-1表達水平均升高，而p75NTR、TrkB及tPA在抑郁癥中的具體機制尚不明確，有關(guān)該假說的研究還有待深入，具體為以下5個方面：①proBDNF與p75NTR具有親和力，治療前后兩者的變化應呈正相關(guān)，但研究發(fā)現(xiàn)并非如此，其機制需進一步探索。②TrkB受體激動劑可以治療抑郁模型小鼠，未來研究可以此為切入點，開展關(guān)于抗抑郁藥物治療新方向的研究，從而為抑郁癥藥物治療的研究提供新的靶點。③tPA和PAI-1系統(tǒng)與BDNF裂解緊密相關(guān)，但目前tPA和PAI-1系統(tǒng)與抑郁癥關(guān)系的研究很少，且tPA與抑郁癥關(guān)系的相關(guān)研究結(jié)果還存在分歧。④由于抗抑郁藥物無法逆轉(zhuǎn)抑郁癥導致的前額葉皮質(zhì)損害，能否找到一種通過抑制PAI-1表達、促進tPA表達來治療抑郁癥的介質(zhì)？期望通過對神經(jīng)營養(yǎng)因子假說研究的推進，使其成為現(xiàn)實。⑤tPA和PAI-1是否可以同時作為抑郁癥實驗室診斷的生物學標志物？期望通過后續(xù)研究尋找答案。