單側(cè)外周前庭病變的中樞代償

李康之，司麗紅，凌霞，申博，楊旭

前庭系統(tǒng)是人體平衡系統(tǒng)重要的組成部分，對于維持視野穩(wěn)定、軀體平衡及形成空間感知具有重要作用。正常情況下，前庭功能的實現(xiàn)需要雙側(cè)前庭系統(tǒng)協(xié)調(diào)發(fā)揮作用。任何累及一側(cè)前庭通路如前庭毛細胞、前庭神經(jīng)、前庭神經(jīng)核的損傷均可導致雙側(cè)前庭失衡，進而引起相應的臨床癥狀。不同病因所致的前庭功能受損，患者的臨床特征可能存在差異，但這些患者均涉及前庭代償?shù)膯栴}。研究表明，中樞前庭代償在前庭康復中發(fā)揮了重要作用，對于促進患者的臨床康復具有重要意義。對于中樞前庭代償機制的探討一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點。基于單側(cè)外周前庭病變（unilateral peripheral vestibular dysfunction，UPVD）的動物實驗已初步揭示了靜態(tài)代償、動態(tài)代償機制。近年來，腦功能、腦結(jié)構(gòu)成像在前庭疾病中的應用也進一步證實了相應代償機制的存在。目前，有關(guān)中樞前庭代償機制的研究還處于探索階段，若能進一步加深對UPVD的中樞前庭代償機制的理解，將有利于臨床醫(yī)師更為深入地認識患者的前庭康復及臨床轉(zhuǎn)歸問題。本文主要對UPVD相關(guān)的靜態(tài)代償、動態(tài)代償?shù)确矫孢M行綜述，以探討中樞前庭的代償機制。

1 前庭代償涉及的相關(guān)機制

研究表明，UPVD的前庭代償常通過3種方式實現(xiàn)：修復、適應、習服[1,2]。

修復主要通過外周感覺毛細胞的再生或前庭神經(jīng)的修復來實現(xiàn)。既往基礎(chǔ)研究證明，前庭毛細胞、外周前庭神經(jīng)突觸具備再生的內(nèi)在能力，修復意味著患側(cè)受損的前庭功能、結(jié)構(gòu)恢復到受損前的水平[3]。

適應是一種前庭受損后的強大的恢復機制，主要通過感覺替代和行為替代實現(xiàn)：④UPVD受損的外周前庭功能通常在短時間內(nèi)無法恢復，但可以通過其他感覺的替代彌補患側(cè)前庭功能的減退。人體平衡由視覺、本體覺以及前庭覺共同維持，需要視覺信息、本體感覺信息與前庭信息進行整合共同發(fā)揮作用[4]，不同感覺在維持平衡中的交互作用為感覺替代提供了可能。在UPVD患者中，視覺與本體覺在維持平衡中的權(quán)重上升，感覺替代康復模式發(fā)揮了重要作用[5-7]。④行為替代，UPVD患者可以通過學習或訓練等方式形成新的軀體控制模式/策略，以彌補患側(cè)前庭功能的減退[2,8]。本質(zhì)上，感覺替代與行為替代均基于中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有可塑性的基礎(chǔ)之上。

習服是由于同一刺激的單調(diào)重復而逐漸減少對刺激的反應，直至反應完全消失[9]。它被動地獲得（不需要主動訓練），代表了反應的量變。雖然習服已經(jīng)成為前庭神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的研究模板，但是這種機制在前庭代償過程中發(fā)揮的作用并不大。從生理學的角度來看，習服與適應的機制完全不同。習服是由于突觸前膜鈣通道阻滯引起的興奮性突觸后電位降低，而適應是由于相應的基因與蛋白表達水平上調(diào)所引起的組織重構(gòu)。

值得注意的是，前庭功能的康復與不同的病因?qū)W、個體的代償能力差異相關(guān)，修復、適應、習服在前庭代償中都發(fā)揮了作用，但在不同病因所致前庭受損時三者代償所占比重常常不同。

2 UPVD病理生理與癥狀

在UPVD急性期，一側(cè)前庭功能減退對機體造成的影響可以歸納為兩方面：一是單側(cè)前庭功能減退導致同側(cè)前庭神經(jīng)核神經(jīng)傳入減低，造成雙側(cè)前庭神經(jīng)核電活動的不平衡；二是單側(cè)前庭功能減退所致前庭眼動反射（Vestibular-Ocular Reflex，VOR）、前庭脊髓反射（Vestibular-Spinal Reflex，VSR）受損，不能滿足軀體運動的需要。這兩方面的受損分別導致了患者的靜態(tài)癥狀與動態(tài)癥狀，其前庭代償也涉及不同的代償機制[2,10,11]。

炎癥、血供異常等多種因素均可引起外周前庭功能受損，前庭毛細胞或前庭神經(jīng)的損傷導致由外周感受器傳至患側(cè)前庭神經(jīng)核的神經(jīng)沖動減少，進而導致雙側(cè)前庭神經(jīng)核電活動的不平衡。發(fā)病早期，相較于患側(cè)前庭神經(jīng)核的“抑制”狀態(tài)，健側(cè)前庭神經(jīng)核處于相對“激活”狀態(tài)。由于雙側(cè)前庭神經(jīng)核的交互抑制作用的存在，健側(cè)前庭神經(jīng)核I型神經(jīng)元對患側(cè)前庭神經(jīng)核I型神經(jīng)元抑制作用增強，并且進一步通過激活患側(cè)Ⅱ型神經(jīng)元來抑制患側(cè)I型神經(jīng)元的電活動，這種交互抑制模式更加劇了雙側(cè)前庭神經(jīng)核神經(jīng)活動的不對稱。雙側(cè)前庭神經(jīng)核電活動的不對稱持續(xù)存在，患者表現(xiàn)為自發(fā)眼震、持續(xù)性眩暈、眼偏斜反應等癥狀，常伴有嚴重的惡心、嘔吐等自主神經(jīng)反應。此類癥狀主要由雙側(cè)前庭神經(jīng)核電活動的不平衡導致，在患者靜止時即可出現(xiàn)，我們通常稱之為“靜態(tài)癥狀”。靜態(tài)癥狀的緩解主要依靠靜態(tài)代償，癥狀常在數(shù)周內(nèi)消失，代償較為完全[2,12]。

外周前庭功能受損同樣也會導致VOR受損。當患者向患側(cè)轉(zhuǎn)頭時，VOR的受損導致眼動與頭動不匹配，患者出現(xiàn)視覺模糊、視振蕩等癥狀。相較于靜態(tài)癥狀，此類癥狀在運動時更加明顯，我們通常稱之為“動態(tài)癥狀”。動態(tài)癥狀的緩解主要依賴于動態(tài)代償，通過感覺替代、行為替代等方式形成新的軀體控制模式/策略。動態(tài)代償發(fā)揮的時間較慢，且代償不完全[2]。

3 靜態(tài)代償

3.1 靜態(tài)代償早期的細胞、生化反應

UPVD急性期，在急性損傷的基礎(chǔ)上，患側(cè)前庭神經(jīng)核立即啟動相應的生化及細胞反應，這些反應是前庭代償?shù)幕A(chǔ)。在前庭功能受損后的數(shù)小時內(nèi)，患側(cè)前庭神經(jīng)核早期基因如Fos、Zif-268等即可呈現(xiàn)表達上調(diào)[13,14]，其中Fos表達在損傷后2 h即可達到高峰，Zif-268表達在損傷后3 d達到高峰。相關(guān)基因的表達上調(diào)也引起了一系列的級聯(lián)反應，神經(jīng)營養(yǎng)因子--腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor，BDNF）、神經(jīng)保護因子--錳超氧化物歧化酶（Manganese superoxide dismutase，MnSOD）以及炎性介質(zhì)--腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin releasing factor，CRF）、軸突生長因子等表達上調(diào)[15,16]。同時，星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞等細胞在早期即呈現(xiàn)激活[3,17]，細胞增殖及細胞分化加快，γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元增多，前庭神經(jīng)核發(fā)生組織重構(gòu)，患側(cè)A型神經(jīng)元、健側(cè)B型神經(jīng)元比例升高[18]?？梢钥闯?，急性前庭功能受損后早期的生化及細胞反應是前庭代償?shù)奈镔|(zhì)、結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，同時也為UPVD早期的藥物治療提供了靶點。

3.2 靜態(tài)代償

在一系列細胞、生化反應的基礎(chǔ)上，健側(cè)前庭神經(jīng)元對患側(cè)前庭神經(jīng)元的抑制作用降低[12,19]，同時，患側(cè)前庭神經(jīng)核神經(jīng)元興奮性升高[20]。其中，患側(cè)前庭神經(jīng)元對抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（如GABA和甘氨酸）敏感性降低主要與突觸外受體修飾有關(guān)[19]，前庭神經(jīng)元興奮性升高與mGluR1受體激活有關(guān)[21]。此外，小腦對健側(cè)前庭神經(jīng)核電活動的“鉗制”作用增強，在三者的共同作用下，雙側(cè)前庭神經(jīng)核的電活動重新達到平衡狀態(tài)，從而進行了靜態(tài)代償。

可以看出，靜態(tài)代償主要依賴雙側(cè)前庭神經(jīng)核電活動的再平衡，主要發(fā)生于腦干水平[2]。事實上，皮質(zhì)也參與了靜態(tài)代償過程。近年來，對UPVD患者的腦成像研究也進一步證實了腦干及皮質(zhì)在靜態(tài)代償?shù)闹匾饔?。BENSE等[22]對5例前庭神經(jīng)元炎急性期（6 d內(nèi)）以及緩解期（3月后）行PET掃描。結(jié)果顯示，急性期患側(cè)前庭皮質(zhì)葡萄糖代謝率減低，健側(cè)前庭皮質(zhì)、腦干葡萄糖代謝率增強。Alessandrini等[23]對8例前庭神經(jīng)元炎患者急性期（2 d內(nèi)）以及緩解期（1月后）行PET掃描，結(jié)果顯示，急性UPVD早期患側(cè)前庭皮質(zhì)葡萄糖代謝率減低，健側(cè)后腦島葡萄糖代謝率顯著增強，且急性發(fā)作1月后腦功能狀態(tài)與健康受試者相比無差異。其中，急性期健側(cè)前庭皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)功能活動增強，推測為患側(cè)前庭神經(jīng)核對健側(cè)前庭核的抑制作用減弱所致，也有學者認為健側(cè)前庭皮質(zhì)功能活動增強也是前庭代償?shù)囊环N方式，患者更多地利用健側(cè)的前庭功能維持平衡、感知空間信息。以上研究均表明，腦干與皮質(zhì)的確參與了UPVD的靜態(tài)代償。

在此基礎(chǔ)之上，對于UPVD患者的腦結(jié)構(gòu)成像也進一步證實了腦干、前庭皮質(zhì)亦參與了患者的慢性前庭代償過程，Peter等[24]對10例前庭神經(jīng)元炎患者行基于體素形態(tài)學分析（voxelbased morphometry，VBM），結(jié)果顯示雙側(cè)前庭神經(jīng)內(nèi)側(cè)核及雙側(cè)前庭神經(jīng)核聯(lián)絡纖維的體積增大，與腦功能成像研究中前庭神經(jīng)核功能活動增強相符，進一步證實了雙側(cè)前庭神經(jīng)核在慢性前庭代償中亦發(fā)揮了重要的作用。UPVD患者的靜態(tài)癥狀可以通過靜態(tài)代償完全消失，但是這種代償機制也存在局限性。對于UPVD受損嚴重的患者（如單側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)后的患者），其恢復期的腦結(jié)構(gòu)VBM分析發(fā)現(xiàn)，患側(cè)前庭皮質(zhì)的灰質(zhì)體積相對減小。靜態(tài)代償是對急性期前庭神經(jīng)核自發(fā)電活動失平衡的一種再平衡的代償；但無法代償急性期后，動態(tài)活動時雙側(cè)前庭傳入神經(jīng)沖動的失平衡。

4 動態(tài)代償

UPVD患者的動態(tài)癥狀主要由患側(cè)前庭功能受損導致機體平衡維持障礙，不能滿足頭部及軀體運動需求所致。研究表明，動態(tài)癥狀的緩解，通常需要通過感覺替代、行為替代等方式形成新的軀體控制模式/策略進行[2,25]。

軀體平衡主要由前庭系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)、軀體感覺系統(tǒng)共同維持，不同感覺在維持平衡中的交互作用為感覺替代提供了可能。既往研究表明，當一種感覺缺失時，機體會通過其他感覺的替代彌補該感覺的缺失[26]。急性UPVD患者患側(cè)前庭功能受損，且在短時間內(nèi)受損的前庭功能不能恢復到初始水平。為了維持軀體平衡的需要，機體會上調(diào)視覺、本體感覺在維持軀體平衡中的權(quán)重，彌補前庭功能的受損。近年來的多項研究均發(fā)現(xiàn)，在干擾/屏蔽視覺、本體覺時，UPVD患者軀體壓力中心擺動較健康受試者更加明顯，表明UPVD患者更多地依賴視覺、軀體感覺維持平衡[27]。這種感覺替代機制也得到腦成像研究的證實。Helmchen與Peter等[24,28]的研究均發(fā)現(xiàn)UPVD患者視覺運動區(qū)、薄束核、雙側(cè)軀體感覺皮質(zhì)的灰質(zhì)體積增大。Hong等[29]對9例前庭神經(jīng)元炎患者行VBM分析，發(fā)現(xiàn)UPVD患者恢復期枕葉、舌回灰質(zhì)體積增大，這些結(jié)果均表明UPVD患者的視覺皮質(zhì)、軀體感覺皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)功能活動增強，支持感覺替代的機制。

行為替代主要是通過形成一系列的軀體控制策略來彌補VOR通路的受損，如限制頭動、補償性掃視、頭部及軀體運動時閉眼或眨眼等[2,8]。UPVD患者的外周前庭功能恢復較慢，甩頭檢查長期顯示異常，表明VOR通路受損持續(xù)存在[30]。但是機體可以通過行為替代的方式，形成新的軀體控制策略代償性的彌補VOR通路受損，減輕頭部機軀體運動時的動態(tài)癥狀。

UPVD患者通過感覺替代、行為替代的方式進行動態(tài)代償，形成新的軀體控制模式/策略。然而，這種自發(fā)的動態(tài)代償也具有其局限性，所形成的軀體控制模式/策略并不一定最適合患者的功能恢復及生活質(zhì)量的改善。感覺替代中，視覺在維持平衡中所占的比重上升，容易造成對視覺的過度依賴，從長遠看并不利于患者前庭功能的恢復。行為替代，諸如限制頭動、頭部及軀體運動時閉眼或眨眼等并不利于改善患者的生活質(zhì)量，在某些情況下甚至可以導致較嚴重的后果。這一系列錯誤的軀體控制模式/策略需要通過前庭康復鍛煉的方式加以矯正，從而形成最有利于患者功能恢復、改善生活質(zhì)量的軀體控制模式/策略。

5 早期的藥物治療、前庭康復有助于前庭代償建立

急性前庭功能受損后早期的生化及細胞反應為前庭代償提供了物質(zhì)與結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，同時也為早期的藥物治療提供了可能。研究發(fā)現(xiàn)，促腎上腺皮質(zhì)激素、鈣離子拮抗制、褪黑素、抗組胺藥物、銀杏葉提取液等可加速或易化前庭代償，促進患者的臨床康復，對UPVD患者進行早期的藥物治療有益[2,31,32]。

近年來的多項研究均表明，前庭康復鍛煉可促進患者的臨床康復，可加速感覺替代與行為替代的過程，是促進前庭代償最有效的方式[2,33-35]。同時，前庭康復鍛煉有利于矯正自發(fā)形成的錯誤的軀體控制模式，使患者形成最利于其前庭功能恢復的軀體控制模式，對UPVD患者及早進行前庭康復鍛煉是必要的。

6 小結(jié)

現(xiàn)有研究表明，UPVD患者主要通過靜態(tài)代償與動態(tài)代償?shù)姆绞竭M行前庭代償，早期藥物治療及前庭康復有助于前庭代償?shù)慕?。目前，新技術(shù)、新方法，尤其功能核磁成像的應用為探討前庭代償機制提供了新的手段，但應用還較少。對于前庭代償機制的研究尚處于探索階段，尚需要我們進一步深入地進行研究、驗證。