阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

趙阿敏 黃曉波

(1 寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川，750001； 2 銀川市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,銀川，750001)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAHS)最初是由Burwell,Robin,Waley及Bickelmann為紀(jì)念一部經(jīng)典文學(xué)作品而提出的，經(jīng)過(guò)不斷的更新，在1988年“阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征”正式作為一種專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)上。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，這種疾病逐漸被大家所了解及關(guān)注。在國(guó)外，OSAHS患病率為2%～25%[1]，而我國(guó)，成人OSAHS的患病率約為12%～13%，且近年來(lái)呈上升趨勢(shì)[2]。OSAHS可引起心血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌及代謝等全身多個(gè)系統(tǒng)及器官的損害，已發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害方面的認(rèn)知功能障礙造成的不良影響。本文就OSAHS認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究進(jìn)展做一闡述。

1 認(rèn)知功能障礙與OSAHS

認(rèn)知是指?jìng)€(gè)體認(rèn)識(shí)和理解事物的心理過(guò)程，是人的最基本的心理過(guò)程，包括感覺(jué)、知覺(jué)、注意、學(xué)習(xí)和記憶、思維和語(yǔ)言等。認(rèn)知功能由多個(gè)認(rèn)知域組成，包括記憶、計(jì)算、時(shí)空間定向、結(jié)構(gòu)能力、執(zhí)行能力、語(yǔ)言理解和表達(dá)應(yīng)用等方面。認(rèn)知功能障礙泛指各種原因?qū)е碌母鞣N程度的認(rèn)知功能損害，輕者表現(xiàn)為輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)，嚴(yán)重者可發(fā)展為癡呆。目前對(duì)認(rèn)知功能障礙的評(píng)定仍缺乏特異性手段，回顧近些年相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)臨床上對(duì)于認(rèn)知功能障礙的評(píng)價(jià)方法包括神經(jīng)心理評(píng)估量表、神經(jīng)電生理檢查及影像學(xué)檢查[3]。常用的神經(jīng)心理評(píng)估量表有蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental Status Exam,MMSE)等。神經(jīng)電生理檢查指人們對(duì)某種刺激事件做出反應(yīng)可以通過(guò)腦電圖來(lái)反映，事件相關(guān)電位反映了認(rèn)知過(guò)程中大腦的神經(jīng)電生理變化，也被稱(chēng)為認(rèn)知電位。P300是ERP的重要成分，反映了從刺激到大腦認(rèn)知加工所需要的時(shí)間。盡管P300的起源尚不清楚，但一般被公認(rèn)為衡量認(rèn)知功能的重要指標(biāo)。認(rèn)知障礙的患者往往有腦代謝及灌注異常，影像學(xué)的頭顱MRI彌散峰態(tài)成像可反映大腦結(jié)構(gòu)及功能性改變。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種常見(jiàn)的臨床睡眠呼吸障礙性疾病，是指患者在睡眠過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停及低通氣。臨床上表現(xiàn)為打鼾，鼾聲大且不規(guī)律，患者自覺(jué)憋氣，甚至反復(fù)被憋醒，常伴有夜尿增多，晨起頭痛、頭暈和口咽干燥等一系列癥候群[4]。OSAHS患者夜間反復(fù)發(fā)生的呼吸暫停及低通氣，可造成慢性間歇性缺氧，二氧化碳潴留，交感神經(jīng)興奮性增加，全身炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激增強(qiáng)，可引發(fā)及加重心腦血管及代謝紊亂。此外，夜間反復(fù)的覺(jué)醒及正常睡眠結(jié)構(gòu)的破環(huán)，導(dǎo)致白天嗜睡、記憶力下降，嚴(yán)重的可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。認(rèn)知功能障礙可以導(dǎo)致日常生活功能受損、工作效率下降、交通事故發(fā)生率增加，給個(gè)人、家庭及社會(huì)造成嚴(yán)重的損失。

2 OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的臨床表現(xiàn)

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的研究主要集中在注意力/警覺(jué)、執(zhí)行功能、記憶力方面。一項(xiàng)研究[5]表明：有睡眠呼吸障礙的老年女性與無(wú)睡眠呼吸障礙的老年女性相比，認(rèn)知功能障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。一篇薈萃分析[6]結(jié)果表明，相比于健康對(duì)照組，OSAHS組均有注意力/警覺(jué)的損害表現(xiàn)。Tulek[7]的研究發(fā)現(xiàn)指出，OSAHS患者的執(zhí)行功能障礙依賴(lài)于注意力缺陷。由此可見(jiàn)，OSAHS疾病本身會(huì)造成認(rèn)知功能障礙，且各項(xiàng)認(rèn)知功能損害之間也會(huì)互相影響。這也從側(cè)面說(shuō)明了及時(shí)對(duì)OSHAS進(jìn)行診斷及治療，可以延緩認(rèn)知功能障礙發(fā)生的進(jìn)程。在執(zhí)行功能損害方面，OSAHS患者可表現(xiàn)為反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)、處理問(wèn)題速度下降、行為更加沖動(dòng)。已有研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者有執(zhí)行功能及短期記憶損害，但對(duì)其遠(yuǎn)期隨訪評(píng)價(jià)的研究仍較少。在Martin[8]8年的隨訪研究中，睡眠呼吸紊亂疾病與注意力輕度下降有關(guān)，未發(fā)現(xiàn)其對(duì)執(zhí)行功能及記憶的影響。究其原因，可能與OSAHS對(duì)認(rèn)知功能的影響主要表現(xiàn)為輕度認(rèn)知障礙以及選取的研究對(duì)象的疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。

臨床上，也可以根據(jù)神經(jīng)心理量表檢查、神經(jīng)電生理檢查及神經(jīng)影像學(xué)的結(jié)果來(lái)反映OSAHS患者認(rèn)知功能損害情況。李想[9]采用持續(xù)性操作、倒數(shù)n項(xiàng)和Stroop色詞測(cè)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)分均低于正常對(duì)照組，主要表現(xiàn)為注意力、反應(yīng)力、記憶力、干擾分辨能力和執(zhí)行能力損害。Gelir[10]的研究結(jié)果表明OSAHS患者P300振幅下降與警惕性下降有關(guān)。Canessa利用磁共振成像結(jié)合體素形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，海馬、尾狀核和額葉灰質(zhì)密度的變化與情景記憶、注意力、執(zhí)行功能之間存在正向關(guān)系[11]。研究表明，OSAHS患者的認(rèn)知功能障礙大多屬于輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)[12]。通過(guò)上述檢查手段可以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷，采取積極干預(yù)措施，有助于延緩或阻止認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展，減輕家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。

3 OSAHS患者認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素

3.1 發(fā)病機(jī)制

3.1.1 間歇性低氧血癥 OSAHS患者睡眠時(shí)反復(fù)出現(xiàn)上氣道阻塞，導(dǎo)致呼吸暫停及低通氣的發(fā)生。上述情況的發(fā)生使機(jī)體處于缺氧狀態(tài)，缺氧會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞生成增加，血液粘滯度增高，血流速度減慢，從而造成大腦組織缺氧進(jìn)一步加重。大腦長(zhǎng)期慢性缺氧會(huì)給OSAHS患者的認(rèn)知功能造成損害。已有研究發(fā)現(xiàn)，間歇性缺氧會(huì)造成OSAHS患者神經(jīng)結(jié)構(gòu)的損害，特別是海馬的功能障礙和損傷，可能是導(dǎo)致OSAHS患者神經(jīng)認(rèn)知功能和行為缺陷的潛在機(jī)制[13]。通過(guò)某項(xiàng)動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)間歇性缺氧與注意力的執(zhí)行部分缺陷有關(guān)，特別容易發(fā)生額葉的神經(jīng)元缺失[14]。此外，研究表明，缺氧1～2 d神經(jīng)細(xì)胞會(huì)發(fā)生缺氧后適應(yīng)，對(duì)神經(jīng)有保護(hù)作用。長(zhǎng)期慢性缺氧，會(huì)導(dǎo)致缺氧適應(yīng)失代償，從而造成神經(jīng)凋亡增加，進(jìn)一步導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[15]。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)OSAHS患者間歇性缺氧對(duì)認(rèn)知功能會(huì)造成損害，但是間歇性低氧血癥是通過(guò)哪個(gè)環(huán)節(jié)、哪個(gè)信號(hào)通路發(fā)揮作用的，仍值得探究。

3.1.2 睡眠結(jié)構(gòu)紊亂 OSAHS患者夜間反復(fù)缺氧，當(dāng)大腦對(duì)缺氧刺激不能耐受時(shí)會(huì)發(fā)生缺氧相關(guān)性覺(jué)醒，睡眠連續(xù)性遭到破壞，會(huì)造成睡眠片段化。N3期睡眠在學(xué)習(xí)、記憶方面有重要作用，正常人夜間睡眠N3期占13%～22%，而OSAHS患者因覺(jué)醒導(dǎo)致N1、N2期睡眠明顯增多，表現(xiàn)為睡眠結(jié)構(gòu)嚴(yán)重紊亂。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)不伴有低氧血癥老年人[16]，OSAHS相關(guān)的睡眠片段化與認(rèn)知功能下降有關(guān)。還有研究表明睡眠片段化可導(dǎo)致廣泛的腦部細(xì)微結(jié)構(gòu)損害，島葉皮質(zhì)、扣帶回、腹內(nèi)側(cè)的前額葉皮質(zhì)等損害，破壞軸突的完整性，致患者認(rèn)知障礙[17]。

3.1.3 神經(jīng)代謝紊亂 近些年，OSAHS患者認(rèn)知功能損害的另一發(fā)病機(jī)制—神經(jīng)代謝紊亂，逐漸成為國(guó)內(nèi)外研究者的熱點(diǎn)。萘乙酸(NAA)代表神經(jīng)元的完整性，膽堿(CHO)和大腦的新陳代謝有關(guān)。通過(guò)核磁學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，額葉中萘乙酸及膽堿的較少和執(zhí)行功能、注意警惕的下降有關(guān)，而海馬中這些物質(zhì)的減少與記憶、學(xué)習(xí)能力下降密切相關(guān)。腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)均為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。BDNF在海馬和皮質(zhì)的含量最高，IGF-1主要在慢波睡眠期間分泌。有研究者認(rèn)為，腦皮質(zhì)和海馬BDNF分泌減少將導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力和記憶力下降[18]。慕超等人通過(guò)對(duì)重度OSAHS的研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能異常組的血清BDNF水平低于正常組及對(duì)照組,且BDNF水平與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)[19]。對(duì)于OSAHS患者，慢波睡眠減少可能導(dǎo)致IGF-1分泌減少[20]。OSAHS患者的血清IGF-1水平及MMSE得分顯著降低，且二者呈正相關(guān)關(guān)系，這提示OSAHS患者血清IGF-1水平下降可能與認(rèn)知功能下降有關(guān)[21]。

3.2 認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素 目前關(guān)于OSAHS患者認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，普遍公認(rèn)的是年齡、認(rèn)知儲(chǔ)備及OSAHS并發(fā)癥。通過(guò)不斷的研究，之前備受爭(zhēng)議的呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)對(duì)認(rèn)知障礙的影響目前暫不予考慮。年齡及認(rèn)知儲(chǔ)備與認(rèn)知功能密切相關(guān)。經(jīng)典的YOUNG[22]研究表明隨著OSAHS年齡的增加，認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)也進(jìn)一步增加。在一項(xiàng)高低智商的研究中發(fā)現(xiàn)，高智商的OSAHS患者與同等智商的健康對(duì)照組比較，在注意力/警覺(jué)任務(wù)中有相似的表現(xiàn)，而智商較低的OSAHS患者在注意力測(cè)試中的表現(xiàn)不如同等低智商的健康對(duì)照組[23]。具有90%百分位智力功能評(píng)分的OSAHS患者保持了規(guī)范的注意力，這表明高智力功能可以防止OSAHS患者其他認(rèn)知能力的惡化[24]?？梢?jiàn)，高齡及低水平認(rèn)知儲(chǔ)備對(duì)OSAHS患者認(rèn)知障礙的發(fā)生有促進(jìn)作用，而高教育水平對(duì)認(rèn)知功能有保護(hù)作用。此外，OSAHS的并發(fā)癥如肥胖、酗酒、吸煙、頑固性高血壓、糖尿病、充血性心力衰竭、腦血管意外及甲狀腺功能減退都與認(rèn)知功能的下降有關(guān)[25]。其發(fā)病機(jī)制主要因?yàn)檫@些并發(fā)癥都是血管的危險(xiǎn)因素，提高對(duì)血管危險(xiǎn)因素在認(rèn)知功能障礙中的認(rèn)識(shí)，規(guī)范處理血管性危險(xiǎn)因素，可以有效地實(shí)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的一級(jí)預(yù)防。

4 OSAHS患者認(rèn)知障礙的治療

針對(duì)OSAHS患者病情的嚴(yán)重程度，有減重、網(wǎng)球背心、止鼾枕、持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)及手術(shù)治療。對(duì)于有認(rèn)知障礙的OSAHS患者，CPAP治療常常作為首選治療方法，但其療效仍有待探究。Gutierrez Iglesias[26]發(fā)現(xiàn)CPAP治療對(duì)注意力的選擇及分配、工作記憶、短期記憶及長(zhǎng)期記憶均有改善。Troussie′re對(duì)79個(gè)患有輕度至中度阿爾茨海默病的重度OSAHS患者進(jìn)行CPAP治療，3年隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)認(rèn)知能力與其匹配的非CPAP組下降較少[27]。通過(guò)核磁的檢查手段，也給出了客觀的證據(jù)。Canessa[28]的報(bào)告指出在經(jīng)過(guò)CPAP治療3個(gè)月后海馬和額葉區(qū)域灰質(zhì)體積增加，而這與記憶，注意力和執(zhí)行功能的改善有關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)即使給與CPAP治療，OSAHS患者也不會(huì)在注意力和執(zhí)行功能方面得到完全恢復(fù)[29]。Rosenzweig等[30]應(yīng)用CPAP治療后發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的神經(jīng)認(rèn)知結(jié)構(gòu)、日間嗜睡、口頭情景記憶均得到改善。但CPAP治療認(rèn)知障礙的有效目標(biāo)人群、治療持續(xù)時(shí)間、對(duì)不同器官的療效仍缺乏明確標(biāo)準(zhǔn)。因此，我們是否可以尋求一種方法作為CPAP治療的輔助治療，來(lái)共同改善OSAHS患者的認(rèn)知功能呢？

OSAHS導(dǎo)致的認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)為輕度認(rèn)知障礙，研究[31-32]認(rèn)為，輕度認(rèn)知障礙患者每年有10%～15%轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病(AD)，是阿爾茨海默病的高危人群。積極參與認(rèn)知功能訓(xùn)練,可以改善大腦血流量,促進(jìn)大腦功能重組,改善認(rèn)知水平[33]。認(rèn)知功能訓(xùn)練就是對(duì)患者的認(rèn)知,如感知覺(jué)、空間、注意、記憶、言語(yǔ)、執(zhí)行處理等能力進(jìn)行系統(tǒng)訓(xùn)練,以改善患者認(rèn)知功能的一種方法。目前認(rèn)知功能訓(xùn)練包括單領(lǐng)域認(rèn)知功能訓(xùn)練、綜合認(rèn)知功能訓(xùn)練及計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知功能訓(xùn)練。單領(lǐng)域認(rèn)知功能訓(xùn)練指對(duì)某一個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域進(jìn)行訓(xùn)練。綜合認(rèn)知功能訓(xùn)練是將2個(gè)或2個(gè)以上的認(rèn)知訓(xùn)練項(xiàng)目組成的一種綜合訓(xùn)練方法。計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知功能訓(xùn)練是在計(jì)算機(jī)中輸入訓(xùn)練程序，借助計(jì)算機(jī)進(jìn)行訓(xùn)練。胡莉涓等[34]認(rèn)為，簡(jiǎn)單游戲訓(xùn)練如拼圖、圖片識(shí)別、詞組聯(lián)想配對(duì)、連連看等，可以有效改善MCI患者的總體認(rèn)知功能,包括記憶力、注意力和空間定向能力。毛榮華等[35]計(jì)算機(jī)視覺(jué)掃描訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的執(zhí)行功能、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維及總標(biāo)準(zhǔn)分均高于對(duì)照組，有效促進(jìn)了患者的認(rèn)知功能的恢復(fù)。這與國(guó)外的研究結(jié)果一致。但是目前針對(duì)OSAHS患者進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練的研究較少，仍需更多的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)療效。

5 結(jié)語(yǔ)

OSAHS對(duì)認(rèn)知功能的影響越來(lái)越受到大家的關(guān)注，根據(jù)認(rèn)知功能評(píng)價(jià)手段可以對(duì)認(rèn)知障礙達(dá)到早期識(shí)別、早期診斷，但造成認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，其危險(xiǎn)因素也頗存爭(zhēng)議，仍需探索更多更有效的OSAHS治療方法，來(lái)提高OSAHS認(rèn)知功能障礙患者的生命質(zhì)量。