烏司他丁對老年患者胸科手術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響

王靜瑞 張加強 王開偉 朱永鋒 李延峰

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是常見手術(shù)麻醉并發(fā)癥之一，其可對患者身心造成不良影響，甚至增加了圍術(shù)期死亡率[1]。POCD的病因至今未明，其高危因素主要有高齡及手術(shù)類型等。高齡是發(fā)生POCD的重要獨立高危因素[2]。較大型手術(shù)如開胸手術(shù)等可增高POCD的發(fā)生率，其原因與患者受教育程度、術(shù)中低腦氧飽和度、炎性反應(yīng)、并存的認(rèn)知功能障礙、圍術(shù)期麻醉藥物和其他藥物的使用及術(shù)后并發(fā)癥等有關(guān)[3]。然而，胸外科手術(shù)與患者認(rèn)知功能障礙的臨床相關(guān)性易被低估。單肺通氣(one-lung ventilation，OLV)術(shù)后腦氧飽和度下降是行OLV的胸外科手術(shù)患者發(fā)生POCD的主要危險因素之一[4]。OLV可觸發(fā)細(xì)胞因子和炎性因子的激活而導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)，從而損傷腦組織，引發(fā)POCD。開胸手術(shù)中較長時間的OLV誘發(fā)肺組織內(nèi)炎性反應(yīng)的發(fā)生，進而導(dǎo)致患者的呼吸功能受到損害，嚴(yán)重時可致術(shù)后急性呼吸窘迫綜合征。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，可抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，對人體多個重要臟器具有保護作用[5-6]。由此推測，烏司他丁對開胸手術(shù)老年患者術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥如POCD可能有一定的防治作用。因此，本研究將烏司他丁應(yīng)用于OLV下開胸手術(shù)的老年患者，探討其對患者早期POCD的影響，以求降低該類手術(shù)后POCD并發(fā)癥的發(fā)生率。

1 對象和方法

1.1 一般資料選取2017年6月至2018年12月于河南省人民醫(yī)院手術(shù)室擇期行OLV下開胸手術(shù)患者60例，年齡60～75歲，體重指數(shù)(20.2±3.6) kg/m2，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級和紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)分級均為Ⅰ或Ⅱ級，簡明精神狀態(tài)量表(Mini-mental State Examination，MMSE)評分≥26分。術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)≥50%，無心臟手術(shù)史，無冠心病、高血壓、糖尿病和神經(jīng)及精神系統(tǒng)疾病等病史，肝、腎及肺功能無明顯異常。采用隨機數(shù)字表法，將患者隨機分為烏司他丁組和生理鹽水對照組(對照組)，每組30例。烏司他丁組患者年齡(65.5±5.6)歲、男18例、女12例、體重指數(shù)(20.2±2.3)kg/m2，對照組年齡(66.5±5.5)歲、男19例、女11例、體重指數(shù)(21.2±2.1)kg/m2。

本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。

1.2 方法患者入手術(shù)室前肌注0.5 mg鹽酸戊乙奎醚；入手術(shù)室后在常規(guī)監(jiān)測下開放外周靜脈通道及橈動脈穿刺置管，進行平均動脈壓(mean blood pressure，MAP)監(jiān)測。經(jīng)右鎖骨下靜脈置管監(jiān)測中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)。經(jīng)右頸內(nèi)靜脈逆向置管，使導(dǎo)管尖端位于頸內(nèi)靜脈球部水平，以便采集血液樣本進行血氣分析。麻醉誘導(dǎo)時，按體質(zhì)量靜脈注射咪達唑侖0.01～0.02 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.6 μg/kg和羅庫溴銨0.8～1.2 mg/kg。待麻醉誘導(dǎo)滿意后行雙腔氣管內(nèi)插管并行機械通氣，雙肺通氣時潮氣量為8～10 mL/kg，OLV時潮氣量為6～8 mL/kg，呼吸頻率為10～15次/min，吸呼=1∶2，吸入氧濃度為100%，維持呼氣末二氧化碳分壓(end-tidal carbon dioxide partial pressure，PETCO2)在30～35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。術(shù)中按體質(zhì)量以異丙酚6～8 mg/(kg·h)、瑞芬太尼2～4 μg/(kg·h)和順苯磺阿曲庫銨0.06～0.12 mg/(kg·h)維持麻醉。保持血壓和心率平穩(wěn)，使其波動幅度不超過基礎(chǔ)值的20%。烏司他丁組患者于切皮前滴注烏司他丁(批號：031110101，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司) 200 000 U，術(shù)后連用3 d，100 000 U/d。對照組患者于同一時間給予等量生理鹽水。術(shù)畢待患者自主呼吸恢復(fù)且符合拔管指證時拔除氣管內(nèi)導(dǎo)管，送入麻醉后監(jiān)護室(post-anesthesia care unit，PACU)，繼續(xù)給予面罩吸氧。術(shù)后鎮(zhèn)痛采用靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)泵(河南駝人醫(yī)療器械集團有限公司)，鎮(zhèn)痛藥液配方：舒芬太尼3.0 μg/kg+生理鹽水至100 mL，背景劑量2 mL/h，PCIA劑量1 mL/次，鎖定時間15 min。

觀察指標(biāo)：記錄患者一般資料各指標(biāo)(包括年齡、性別、體重指數(shù)和受教育程度等)及術(shù)中情況各指標(biāo)(包括OLV時間、麻醉時間、出血量、補液量和輸血量等)。分別于麻醉誘導(dǎo)前10 min(T0)，術(shù)畢1 h(T1)、6 h(T2)、24 h(T3)、48 h(T4)和72 h(T5)時抽取頸內(nèi)靜脈球部血液，按照試劑盒(美國BD公司)說明書采用酶聯(lián)免疫法檢測血清中星形膠質(zhì)細(xì)胞S-100β蛋白(S-100 beta protein，S-100β)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolization enzyme，NSE)水平。術(shù)前24 h、術(shù)后72 h及7 d時進行蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分并記錄POCD發(fā)生率。記錄兩組患者PACU入住時間及補救鎮(zhèn)痛藥物使用量；記錄術(shù)后并發(fā)癥如低血壓(收縮壓<90 mmHg)、竇性心動過緩(心率<55次/min)及再次氣管內(nèi)插管等的發(fā)生率。

POCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照文獻[7]的方法進行POCD的診斷。本研究使用MMSE測試篩選患者(術(shù)前MMSE評分≥26分方可入選)。MoCA測試用于檢查認(rèn)知下降水平。本研究計算社區(qū)志愿者在第1天和第7天的MoCA分值。MoCA測試的實際學(xué)習(xí)效應(yīng)是指社區(qū)志愿者測試第1天和第7天的MoCA變化的差值。由同一名研究者于每日同一時間點對患者進行認(rèn)知功能測試，術(shù)后的測試得分減去該患者術(shù)前的測試得分，再減去實際學(xué)習(xí)效應(yīng)的均數(shù)，其差值再除以實際學(xué)習(xí)效應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差，即得到Z計分。若MoCA測試的Z計分絕對值≥1.96時，即認(rèn)為該患者發(fā)生POCD。

2 結(jié)果

2.1 MoCA測試對社區(qū)志愿者的實際學(xué)習(xí)效應(yīng)社區(qū)志愿者MoCA分值：第1天為(26.24±1.59)分，第7天為(28.12±1.41)分，實際學(xué)習(xí)效應(yīng)為(1.93±1.18)。

2.2 兩組患者一般資料各指標(biāo)及術(shù)中情況各指標(biāo)的比較兩組患者一般資料各指標(biāo)和麻醉時間，術(shù)中出血量、補液量和輸血量差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。具體見表1。

表1 兩組患者一般資料各指標(biāo)及術(shù)中情況各指標(biāo)的比較 (n=30)

注：受教育程度：1=小學(xué)；2=初中；3=高中；4=大學(xué)及以上；OLV：單肺通氣

表2 兩組患者不同時點S-100β蛋白和NSE水平的變化

注：NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；T0、T1、T2、T3、T4、T5分別：麻醉誘導(dǎo)前10 min及術(shù)畢1 h、6 h、24 h、48 h和72 h；與T0比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

表3 兩組患者MoCA評分及POCD發(fā)生率的變化

注：MoCA：蒙特利爾認(rèn)知評估量表；POCD：術(shù)后認(rèn)知功能障礙；與術(shù)前比較，aP<0.05 與對照組比較，bP<0.05

表4 兩組患者術(shù)后一般情況的比較(n=30)

注：PACU：麻醉后監(jiān)護室

2.3 兩組患者不同時點S-100β蛋白和NSE水平的變化與T0比較，對照組和烏司他丁組S-100β蛋白和NSE水平分別于T1～T5時均升高(P<0.05)；與對照組比較，烏司他丁組S-100β蛋白和NSE水平分別于T1～T5時均降低(P<0.05)。具體見表2。

2.4 兩組患者MoCA評分及POCD發(fā)生率的比較與術(shù)前比較，兩組在術(shù)后72 h及7 d時MoCA評分明顯下降(P<0.05)；與對照組比較，烏司他丁組在術(shù)后72 h及7 d時MoCA評分明顯升高(P<0.05)；術(shù)后72 h，烏司他丁組POCD發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。具體見表3。

2.5 兩組患者術(shù)后一般情況的比較兩組患者PACU入住時間、補救鎮(zhèn)痛例數(shù)及術(shù)后并發(fā)癥如竇性心動過緩、低血壓及再次氣管內(nèi)插管等術(shù)后并發(fā)癥差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。具體見表4。

3 討 論

POCD是指術(shù)前無精神障礙的患者，受多種因素的影響，出現(xiàn)術(shù)后大腦功能紊亂，導(dǎo)致在術(shù)后發(fā)生的一種可逆的和波動性的急性神經(jīng)精神紊亂綜合征。它包括意識、認(rèn)知、記憶、定向、精神運動行為以及睡眠等方面的紊亂。其發(fā)病率高達5%～15%，對患者的身心狀態(tài)產(chǎn)生不良影響，甚至可以增加患者死亡率。其發(fā)病機制尚不明確。

開胸手術(shù)OLV時，機體常伴有嚴(yán)重的病理生理學(xué)紊亂，導(dǎo)致肺內(nèi)分流增加，動脈氧合降低及炎性級聯(lián)反應(yīng)的過度激活。因此，實施開胸手術(shù)時，采取必要的臨床干預(yù)措施如抑制炎性反應(yīng)及有效的麻醉管理等顯得尤為必要。大中型手術(shù)如胸外科手術(shù)等通常因創(chuàng)傷大，手術(shù)時間較長且出血較多等特點而導(dǎo)致患者全身免疫系統(tǒng)發(fā)生紊亂，促炎細(xì)胞因子大量生成和釋放，加重炎性反應(yīng)，甚至發(fā)生全身炎性反應(yīng)綜合征。在這個病理生理過程中，促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)間的平衡與否在一定程度上影響著患者的預(yù)后，但當(dāng)二者的平衡遭到破壞后將導(dǎo)致過度的炎性反應(yīng)或免疫抑制。目前，炎性反應(yīng)在POCD的發(fā)病機制中的作用越來越受到關(guān)注。然而，胸外科手術(shù)與患者認(rèn)知功能障礙的臨床相關(guān)性易被低估。本研究將烏司他丁應(yīng)用于OLV下開胸手術(shù)的老年患者，探討其對患者早期POCD的影響。

烏司他丁是從健康成年男性尿液中分離純化的一種糖蛋白，具有明顯的抗炎作用，減輕細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)，抑制白細(xì)胞過度激活，阻斷炎性介質(zhì)與白細(xì)胞間的惡性循環(huán)，減輕各種蛋白酶對缺血再灌注組織器官的損害，且具有清除氧自由基的作用，是極強的抗氧化劑[5-6]。研究表明，烏司他丁可抑制急性呼吸窘迫綜合征患者炎性反應(yīng)及調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能[6]。由此推測，烏司他丁對胸外科手術(shù)患者的炎性反應(yīng)可能具有一定的抑制作用。本研究依據(jù)相關(guān)研究報道推薦的用藥劑量[8]，患者于切皮前滴注烏司他丁200 000 U，術(shù)后100 000 U/d連用3 d。

S-100β蛋白是評估早期腦損傷特異且靈敏的生化指標(biāo)[9-10]。NSE血濃度與腦組織損傷程度成正比，因而監(jiān)測血清NSE水平的變化可評估腦組織損傷程度[10]。本研究中，與T0比較，對照組S-100β蛋白和NSE水平分別于T1～T5時均升高；與術(shù)前24 h時比較，對照組在術(shù)后72 h時MMSE評分明顯下降，術(shù)后72 h的POCD發(fā)生率高達36.7%，這提示高水平的血清S-100β蛋白和NSE與患者發(fā)生POCD有關(guān)。同時，與對照組比較，烏司他丁組在術(shù)后72 h時MMSE評分明顯升高；術(shù)后72 h，烏司他丁組POCD發(fā)生率高于對照組(13.3%vs. 36.7%，P<0.05)。這提示烏司他丁可減輕開胸手術(shù)老年患者的腦損傷，降低POCD發(fā)生率。烏司他丁可抑制溶酶體酶釋放，抑制心肌抑制因子產(chǎn)生，清除氧自由基和抑制炎性因子IL-1、IL-8釋放的作用，從而具有器官保護作用。這也與其他研究結(jié)果一致[8]。由此可推測，在開胸手術(shù)老年患者中，一方面，烏司他丁可抑制OLV后肺組織中的炎性因子和氧自由基，改善氧合功能及肺通氣功能，保證腦部組織的氧供和氧需平衡，從而降低POCD發(fā)生率；另一方面，烏司他丁可直接減輕腦部組織的炎性反應(yīng)，進而降低POCD發(fā)生率。

綜上所述，接受開胸手術(shù)的老年患者術(shù)前給予烏司他丁，可減輕腦損傷而提高患者術(shù)后認(rèn)知功能水平，從而降低POCD的發(fā)生率。