氟哌噻噸美利曲辛與帕羅西汀聯(lián)合用藥治療腦卒中后重性抑郁障礙的臨床研究

吳有林 王永勝

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，人們工作壓力逐年增加，生活節(jié)奏不斷加快，腦卒中患者的發(fā)病率也呈每年遞增的趨勢(shì)，腦卒中的預(yù)防和治療也成為了臨床研究的重點(diǎn)[1]。腦卒中發(fā)病后時(shí)常伴隨重性抑郁障礙的發(fā)生，而且發(fā)病幾率相當(dāng)高，預(yù)后差。相關(guān)研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)表明，重性抑郁障礙在腦卒中后發(fā)病率約為35%～50%[2]。重性抑郁障礙嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，患者主要表現(xiàn)為失眠、焦慮、抑郁等癥狀，病情嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)自殺傾向[3]。因此腦卒中后重性抑郁障礙的診斷和治療就顯得十分重要。目前國內(nèi)臨床治療重性抑郁障礙以藥物治療為主。氟哌噻噸美利曲辛是一種具有神經(jīng)阻滯作用的復(fù)方制劑。帕羅西汀是一種高特異性的5-羥色胺再攝取抑制劑，可以通過升高神經(jīng)突觸間的5-羥色胺的濃度并增強(qiáng)其神經(jīng)功能而發(fā)揮抗抑郁的作用。本研究觀察氟哌噻噸美利曲辛與帕羅西汀聯(lián)合用藥對(duì)腦卒中后抑郁的臨床療效及對(duì)神經(jīng)免疫炎性指標(biāo)的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象收集2016年5月至2017年5月期間在四川省崇州市人民醫(yī)院住院治療的100例腦卒中后重性抑郁障礙的患者。使用隨機(jī)數(shù)字分類法將全部患者分為對(duì)照組和觀察組兩組，每組50例。兩組患者的基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05；表1)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡35～80歲；②全部患者均與美國心臟協(xié)會(huì)和美國卒中協(xié)會(huì)于2010年制定的腦卒中診斷與治療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符合[4]；③符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》，按照漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分≥24分為重性抑郁障礙患者。④近期未服用相關(guān)精神類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性精神障礙患者；②伴有肝、腎、心等臟器功能不全。

在告知本臨床研究所有情況后，遵循自愿原則，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)后所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 方法在保證兩組患者均給予常規(guī)的基礎(chǔ)治療后，對(duì)照組患者予鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片(25 mg/片，加拿大葛蘭素史克公司，國藥準(zhǔn)字H20120120)治療，25 mg口服1次/d。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予氟哌噻噸美利曲辛片(規(guī)格：20 mg/片，每片中含氟哌噻噸0.5 mg、美利曲辛10 mg；重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153122)治療，每日40 mg，口服，早上、中午各20 mg。兩組患者均連續(xù)治療28 d(4周)。

1.2.1神經(jīng)功能缺損程度變化評(píng)估：記錄治療前后神經(jīng)功能缺損程度〔以美國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估〕[5]，總分42分，如果患者評(píng)分越高，說明神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。NIHSS評(píng)分進(jìn)行3次，分別是給藥治療前一天下午評(píng)分1次，治療14 d時(shí)當(dāng)天下午評(píng)分1次，治療28 d時(shí)當(dāng)天下午評(píng)分1次。

1.2.2量表評(píng)估：以HADM評(píng)估抑郁程度，日常生活能力量表(ADL)評(píng)估日常生活能力，以生活質(zhì)量評(píng)定表(SS-QOL)[7]評(píng)估生活質(zhì)量，記錄治療前后的變化。HADM評(píng)分表總分28分，分?jǐn)?shù)隨著抑郁程度的增高而增高；ADL評(píng)分采用美國Rusk提出的八級(jí)分級(jí)法[6]，總分32分，分?jǐn)?shù)隨著患者生活自理能力增高而增高；SS-QOL分?jǐn)?shù)越低說明患者的生活質(zhì)量越好。HADM、ADL與SS-QOL評(píng)分均進(jìn)行3次，分別是治療前一天下午評(píng)分1次，治療14 d時(shí)當(dāng)天下午評(píng)分1次，治療28 d時(shí)當(dāng)天下午評(píng)分1次。

表1 兩組患者的基本資料(n=50)

1.2.3ELISA法檢測(cè)：治療給藥前一天及治療滿28 d后于清晨6點(diǎn)采集兩組患者每人血液3 mL，3000 r/min(離心半徑10 cm)離心5 min后，取上清，采用ELISA法檢測(cè)兩組患者血清白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，以及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及皮質(zhì)醇(Cor)水平。所有ELISA試劑盒均購自上海信帆生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書操作，所有指標(biāo)均檢測(cè)3次取平均值。

1.2.4不良反應(yīng)：觀察并統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間的藥物不良反應(yīng)情況，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。不良反應(yīng)發(fā)生率(%)=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/各組總例數(shù)。

1.2.5療效評(píng)估[8]：顯效：治療后ADL評(píng)分增加>75%，治療后HADM評(píng)分減少>75%，抑郁臨床癥狀基本消失；有效：治療后25%

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對(duì)照組與觀察組以及治療前后兩組間差異比較采用t檢驗(yàn)；三組間比較采用單因素方差分析法，三組間兩兩比較采用Dunnett-t檢驗(yàn)法。計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示，兩組間差異比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，具體見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較(n=50)

2.2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較治療之前兩組患者的NIHSS評(píng)分之間無明顯差異(P>0.05)，兩組患者的NIHSS評(píng)分在治療14 d和28 d后均明顯降低(P<0.05)，兩組患者治療28 d后的NIHSS評(píng)分與治療14 d后的NIHSS評(píng)分也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，對(duì)照組在治療28 d后，NIHSS評(píng)分與觀察組比較也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，具體結(jié)果見表3。

表3 兩組患者治療前后各項(xiàng)評(píng)分比較分)

注：NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；HADM：漢密爾頓抑郁量表、ADL：日常生活能力量表；SS-QOL：生活質(zhì)量評(píng)定量表與治療前比較，*P<0.05；與治療14 d后比較，△P<0.05

表4 兩組患者血清中炎性細(xì)胞因子水平

注：IL-1β：白細(xì)胞介素-1β；IL-2：白細(xì)胞介素-2；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子α

表5 兩組患者的CRH、ACTH及Cor表達(dá)水平檢測(cè)結(jié)果

注：CRH：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素；ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素；Cor：皮質(zhì)醇

2.3 兩組患者量表評(píng)分比較治療前兩組患者HADM評(píng)分、ADL評(píng)分與SS-QOL評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在治療14 d與治療28 d后，兩組患者與治療前相比，HADM、SS-QOL評(píng)分降低，ADL評(píng)分增高(均P<0.05)，具體見表3。

2.4 兩組患者血清中炎性細(xì)胞因子水平比較治療后兩組患者血清中炎性細(xì)胞因子水平(IL-1β、IL-2、IL-6)和TNF-α水平均明顯降低(P<0.05)，對(duì)照組的炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平明顯低于觀察組(P<0.05)。具體見表4。

2.5 兩組患者的CRH、ACTH及Cor水平比較治療后兩組患者CRH、ACTH及Cor水平均明顯降低(P<0.05)，對(duì)照組的CRH、ACTH及Cor表達(dá)水平明顯低于觀察組(P<0.05)。具體見表5。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較對(duì)照組患者出現(xiàn)腹瀉、頭痛及頭暈各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6%；觀察組患者出現(xiàn)便秘2例、腹瀉2例、頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10%；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療過程中均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，且兩組所發(fā)生不良反應(yīng)的患者在停藥數(shù)天后癥狀自動(dòng)消失。

3 討論

腦卒中后導(dǎo)致重性抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清晰，目前學(xué)術(shù)界達(dá)成共識(shí)的觀點(diǎn)是其發(fā)病機(jī)制主要是因?yàn)榇竽X內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌紊亂所致[9]。這些神經(jīng)遞質(zhì)包括五羥色胺、多巴胺、乙酰膽堿及去甲腎上腺素等，因此調(diào)節(jié)這些神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，則可能對(duì)腦卒中后重性抑郁障礙有一定治療作用。目前的研究結(jié)果顯示，帕羅西汀與氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合用藥對(duì)治療腦卒中后重性抑郁障礙具有一定療效[10]，但其作用機(jī)制尚不十分清楚。

帕羅西汀屬于五羥色胺再攝取抑制劑，帕羅西汀具有選擇性抑制神經(jīng)元突觸前膜對(duì)五羥色胺的再攝取的作用，通過這種選擇性抑制作用達(dá)到抗抑郁的目的[11]。帕羅西汀具有親水基層的含藥層及無活性成分的阻滯層，可以使藥物效果得到較好的釋放，同時(shí)可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

氟哌噻噸美利曲辛是由氟哌噻噸與小劑量美利曲辛組合成的復(fù)合藥物，美利曲辛抗抑郁的作用主要是通過拮抗神經(jīng)突觸前膜對(duì)五羥色胺和多巴胺的再攝取來達(dá)到目的。氟哌噻噸是多巴胺受體拮抗藥，可以促進(jìn)多巴胺的釋放，美利曲辛與氟哌噻噸的副作用可以相互作用從而抵消，因此這兩種藥物同時(shí)治療腦卒中后的重癥抑郁障礙時(shí)具有協(xié)同作用[12]。

本研究結(jié)果顯示，在治療后14 d及28 d后，患者ADL評(píng)分顯著增高，HADM與NIHSS評(píng)分顯著降低，SS-QOL評(píng)分也降低，說明聯(lián)合用藥后患者病情得到改善，觀察組患者的得分優(yōu)于對(duì)照組，觀察組患者總有效率(90%)遠(yuǎn)高于對(duì)照組(64%)，表明聯(lián)合用藥的效果要好于單獨(dú)用藥。治療過程中無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生且在停藥數(shù)天后癥狀自動(dòng)消失，表明藥物安全性較好。

炎性細(xì)胞因子是由體內(nèi)的淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞表達(dá)的免疫分子，腦卒中發(fā)生時(shí)體內(nèi)IL-1β、IL-2、IL-6等炎性因子和TNF-α水平會(huì)出現(xiàn)高表達(dá)，這些炎性因子可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，使腦卒中病情加重，從而可能使患者出現(xiàn)卒中后重性抑郁障礙。已有研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中重性抑郁障礙患者其血清中IL-1β、IL-2、IL-6及TNF-α表達(dá)水平隨抑郁病情嚴(yán)重程度加重而明顯升高[13]，其表達(dá)水平增高反映出患者的病情進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，觀察組的炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥可有效降低血清IL-1β、IL-2、IL-6及TNF-α表達(dá)水平，從而抑制炎性反應(yīng)發(fā)生，阻止病情進(jìn)一步發(fā)展。

已有研究表明，抑郁的發(fā)生與丘腦-垂體-腎上腺軸的功能失調(diào)有關(guān)，此區(qū)域功能失調(diào)后會(huì)導(dǎo)致5-HT的分泌水平異常，抑郁患者外周血5-HT水平偏低，且5-HT水平越低其抑郁程度越高[14]。炎性因子IL-1β、IL-2、IL-6及TNF-α表達(dá)水平與皮質(zhì)醇信號(hào)通路有關(guān)，IL-1β、IL-2、IL-6及TNF-α表達(dá)水平增高后可誘導(dǎo)皮質(zhì)醇信號(hào)通路的炎性因子CRH、ACTH和Cor血清釋放量增加，導(dǎo)致丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂，因此若抑制炎性因子IL-1β、IL-2、IL-6及TNF-α的表達(dá)則有助于降低皮質(zhì)醇信號(hào)通路CRH、ACTH和Cor等相關(guān)因子的表達(dá)水平，從而改善患者的抑郁狀態(tài)[15]。已有研究報(bào)道，腦卒中后抑郁患者的丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)，患者血漿中CRH，ACTH和Cor水平提高，當(dāng)患者的抑郁狀態(tài)改善后其血漿中CRH、ACTH和Cor水平也會(huì)下降[16]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，此聯(lián)合療法治療后觀察組的CRH、ACTH及Cor水平均明顯降低且低于對(duì)照組，表明氟哌噻噸美利曲辛與帕羅西汀聯(lián)合用藥可在一定程度上調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇信號(hào)通路CRH、ACTH和Cor的表達(dá)，改善患者抑郁狀態(tài)，并且治療效果要好于帕羅西汀單獨(dú)用藥。

綜上所述，氟哌噻噸美利曲辛與帕羅西汀聯(lián)合用藥治療腦卒中后重性抑郁障礙較為安全有效，其主要機(jī)制是通過下調(diào)相關(guān)神經(jīng)免疫炎性指標(biāo)的表達(dá)水平，抑制了患者丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)狀態(tài)，進(jìn)而起到了治療腦卒中后重度抑郁障礙的作用。此聯(lián)合療法可進(jìn)一步臨床研究推廣應(yīng)用。