光動力療法治療晚期消化道腫瘤的臨床研究

熊超亮 吳裕文 鐘谷平 范惠珍

【摘要】 目的：探討光動力療法治療晚期消化道腫瘤的臨床效果。方法：選取本院2015年1月-2018年5月收治的26例晚期消化道腫瘤患者，均給予光動力療法，觀察近期療效、吞咽困難評分、生活質(zhì)量評分、毒副反應的發(fā)生情況、生存狀況。結(jié)果：26例患者光動力治療后1個月顯效率57.69%、有效率88.46%，不同部位、不同病理類型的晚期消化道腫瘤患者的顯效率、有效率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;光動力治療4周后患者的吞咽困難評分（1.77±0.63）分，低于治療前的（3.23±0.74）分（t=7.660，P<0.05）;生存患者治療后3個月生活質(zhì)量各項評分均高于治療前，治療后6、12個月生活質(zhì)量各項評分均低于治療后3個月，且治療后12個月生活質(zhì)量各項評分均低于治療后6個月，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;26例患者光動力治療后17例出現(xiàn)不同程度的局部疼痛或不適，12例出現(xiàn)不同程度的反酸/胃灼熱癥狀，3例出現(xiàn)低度發(fā)熱，2例食管癌患者在第2次進行激光照射時腫瘤組織表面有少量出血，經(jīng)對癥處理后均明顯好轉(zhuǎn);26例患者中位生存期為9個月，其中KPS評分≥70分的患者生存期為（11.23±2.39）個月，長于KPS評分<70分的（6.17±1.43）個月，差異有統(tǒng)計學意義（t=6.232，P<0.05）。結(jié)論：光動力療法治療晚期消化道腫瘤的臨床效果良好。

【關(guān)鍵詞】 光動力療法 消化道腫瘤 吞咽困難 生活質(zhì)量 毒副反應

[Abstract] Objective： To explore the clinical effect of photodynamic therapy in the treatment of advanced gastrointestinal cancer. Method： From January 2015 to May 2018， 26 patients with advanced gastrointestinal cancer were treated with photodynamic therapy. The short-term efficacy， dysphagia score， quality of life score， the occurrence of side effects and survival status were observed. Result： After photodynamic therapy 1 month， the marked improvement rate was 57.69%， and the effective rate was 88.46%. The comparison of marked improvement rate and effective rate of patients with advanced gastrointestinal cancer in different parts and pathological types were compared， the differences were not statistically significant （P>0.05）. The score of dysphagia after photodynamic therapy was （1.77±0.63） points， lower than （3.23±0.74） points of before photodynamic therapy （t=7.660， P<0.05）.The each score of quality of life in 3 months after treatment were higher than those of before treatment， and those in 6 and 12 months after treatment were lower than those in 3 months after treatment， and those in 12 months after treatment were lower than those in 6 months after treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）.After photodynamic therapy， 17 patients had local pain or discomfort of different degrees， 12 patients had acid regurgitation/heartburn symptoms of different degrees， 3 patients had fever of low degree， 2 patients with esophageal cancer had a small amount of bleeding on the surface of tumor tissue during the second laser irradiation， all of which improved significantly after symptomatic treatment. The median survival time of 26 patients was 9 months， and the median survival time of patients with KPS ≥70 was （11.23±2.39） months， longer than （6.17±1.43） months with KPS <70， the difference was statistically significant （t=6.232， P<0.05）. Conclusion： The clinical curative effect of photodynamic therapy is good on advanced gastrointestinal cancer.

在我國的惡性腫瘤分布中，消化道腫瘤的發(fā)病率與死亡率都很高，但是由于消化道腫瘤早期癥狀一般都不具有特異性，故而早期診斷率很低，大部分患者就診時已進入晚期階段，預后較差。手術(shù)治療是消化道腫瘤的首選方式，結(jié)合放化療可提高早中期患者的生存率。但是以上治療方式對于晚期患者無明顯治療效果。光動力療法是一種聯(lián)合應用光敏劑及相應光源，誘發(fā)強烈的光化學反應，選擇性破壞腫瘤組織的新型微創(chuàng)技術(shù)。臨床研究表明，光動力療法臨床優(yōu)勢在于破壞腫瘤組織的同時能夠最大限度地保護正常組織，其選擇性殺瘤作用在現(xiàn)有腫瘤微創(chuàng)治療手段中最強[1-2]。目前有關(guān)光動力療法治療晚期消化道腫瘤的臨床研究鮮有報道。本研究選取本院2015年1月-2018年5月收治的26例晚期消化道腫瘤患者，旨在探討光動力療法治療晚期消化道腫瘤的效果，以期為晚期患者臨床治療方案的選擇提供科學的依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2018年5月本院收治的26例晚期消化道腫瘤患者，按病變部位可分為食管癌10例、胃癌8例、直腸癌8例;按病理類型分鱗癌12例、腺癌14例;Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能狀態(tài)評分標準≥70分15例、<70分11例。（1）納入標準：①均經(jīng)過經(jīng)病理學證實為晚期消化道腫瘤;②均失去手術(shù)最佳時機，不符合手術(shù)指征;③TNM分期為T3～4及N1～2部分已達M1，預計生存期≥3個月;④患者依從性良好，能配合治療;⑤患者臨床病例資料完整。（2）排除標準：①重要臟器嚴重功能不全患者;②存在其他臟器原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤者;③合并嚴重感染或惡病質(zhì)患者;④過敏體質(zhì)或?qū)饷魟┻^敏患者;⑤存在光動力治療禁忌證患者;⑥經(jīng)放化療治療失敗或術(shù)后復發(fā)患者?；颊呒捌浼覍僦獣怨鈩恿χ委煹哪康摹⒆⒁馐马椧约安l(fā)癥相關(guān)情況，治療前均已簽署光動力治療同意書。本研究已經(jīng)院倫理委員會審核批準。

1.2 方法 患者均給予光動力療法，將患者安置于避光病房中，光敏劑PHOTOFRIN（加拿大藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100 mg/瓶），按照2 mg/kg溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL中，持續(xù)靜脈輸入1 h，48 h后行光動力治療，治療儀器為氬離子泵浦染料激光器（中國科學院電子學研究所），激光波長630 nm。術(shù)前禁食水6 h，采取靜脈全身麻醉，持續(xù)心電監(jiān)測。電子纖維內(nèi)鏡（日本Olympus公司）事先尋找、觀察病灶，距離病灶1 cm時，在其引導下導入柱狀光導光纖（深圳雷邁科技公司），根據(jù)病變范圍以及病灶大小選取不同長度的光導纖維，設置不同功率及照射范圍和時間。治療時發(fā)光部需超出腫瘤邊緣1～2 cm以確保照射范圍充分覆蓋病灶。術(shù)后行止血、抑酸等對癥治療，禁食24 h，給予靜脈營支持。48 h后經(jīng)內(nèi)鏡清除壞死組織，用同樣方法對原有病灶和新發(fā)現(xiàn)病灶進行第2次照射。囑患者4～6周內(nèi)嚴格避光，嚴禁陽光及日光燈照射，4周后復查。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）分析患者的近期療效，比較不同部位、不同病理類型晚期消化道腫瘤患者的近期療效。患者4周后復查內(nèi)鏡，對比治療前內(nèi)鏡結(jié)果，根據(jù)腫瘤變化情況進行客觀療效判定，分為完全緩解（CR，腫瘤完全消失，持續(xù)超過4周）、明顯緩解（SR，腫瘤最大徑和其垂直或腫瘤高度的乘積縮小50%以上，并持續(xù)4周以上）、稍有緩解（MR，上述乘積縮小不足50%，并持續(xù)4周以上）、無效（NR，腫瘤無縮小甚至增大），顯效=CR+SR，有效=CR+SR+MR[3]。（2）分析患者治療前后臨床癥狀（吞咽困難）改善情況，治療前后對患者進行吞咽困難程度評分，5分：不能進食任何東西，包括唾液;4分：不能進流食;3分：不能吞咽固體食物，但能夠進流食;2分：吞咽固體食物比較困難，但能吞咽半固體食物;1分：無吞咽困難癥狀[4]。（3）生活質(zhì)量：采用世界衛(wèi)生組織生活質(zhì)量測定量表簡表（SF-36評分）中國版，分別在治療前及治療后3、6、12個月對生存患者進行調(diào)查，得分越高表明生活質(zhì)量越好[5]。（4）毒副反應：光動力治療結(jié)束后觀察和記錄患者的毒副反應發(fā)生情況，主要包括疼痛、反酸、胃灼熱、發(fā)熱、腸道梗阻狀況以及光過敏反應等。（5）生存狀況：患者光動力治療結(jié)束開始進入為期12個月的隨訪期，隨訪方式包括電話隨訪以及查閱患者復查就診的電子病案記錄。生存期計算由治療日開始至死亡或末次隨訪日止。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的近期療效分析 患者光動力治療后1個月CR 15.38%（4/26）、SR 42.31%（11/26）、MR 30.77%（8/26）、NR 11.54%（3/26），顯效率57.69%（15/26），有效率88.46%（23/26）;不同部位、不同病理類型的晚期消化道腫瘤患者的顯效率、有效率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1、2。

2.2 患者臨床癥狀改善情況 光動力治療后10例食管癌、8例胃癌患者上消化道梗阻癥狀明顯改善，8例直腸癌患者腸道刺激癥狀、排便習慣改變、便血以及不完全性腸梗阻等癥狀得以明顯改善;光動力治療4周后26例患者的吞咽困難評分（1.77±0.63）分，低于治療前的（3.23±0.74）分，差異有統(tǒng)計學意義（t=7.660，P<0.05）。

2.3 生存患者治療前后生活質(zhì)量評分比較 生存患者治療后3個月生活質(zhì)量各項評分均高于治療前，治療后6、12個月生活質(zhì)量各項評分均低于治療后3個月，且治療后12個月生活質(zhì)量各項評分均低于治療后6個月，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 患者毒副反應發(fā)生情況分析 光動力治療后，17例患者出現(xiàn)不同程度的局部疼痛或不適，給予非甾體類消炎藥物治療后均得以緩解，2～5 d后癥狀消失;12例患者出現(xiàn)不同程度的反酸/胃灼熱癥狀，給予質(zhì)子泵抑制劑抑酸、胃黏膜保護劑治療5～7 d后有效緩解;3例患者出現(xiàn)術(shù)后低度發(fā)熱，未經(jīng)特殊治療，指導患者進行物理降溫后緩解;2例食管癌患者在第2次進行激光照射時，腫瘤組織表面有少量出血，術(shù)后給予常規(guī)止血藥物治療，48 h后復查內(nèi)鏡示食管壁充血水腫明顯，經(jīng)過延長禁食時間并給予抗感染治療，1周后出院，4周后復查內(nèi)鏡食管壁無明顯異常。本研究納入患者未出現(xiàn)穿孔、瘺等嚴重并發(fā)癥，治療后均嚴格按照要求采取避光措施，未見皮膚色素沉著，無光敏反應如皮膚紅斑、瘙癢等癥狀發(fā)生，治療后復查血常規(guī)及肝腎功能無明顯改變。

2.5 26例患者生存狀況分析 26例患者中位生存期為9個月，其中KPS評分≥70分的患者生存期為（11.23±2.39）個月，長于KPS評分<70分的（6.17±1.43）個月，差異有統(tǒng)計學意義（t=6.232，P<0.05）。

3 討論

近年來消化道腫瘤發(fā)病率逐年上升，據(jù)有關(guān)中國癌癥方面的報告，我國消化道腫瘤占全部癌癥發(fā)病率的43.3%。消化道腫瘤主要為惡性腫瘤，癌占絕大部分，多見于食管、胃和大腸。晚期消化道腫瘤患者預計生存期較短，一般為數(shù)月，多數(shù)死于腫瘤的浸潤生長和廣泛轉(zhuǎn)移[6]。目前臨床上治療晚期消化道腫瘤以減輕患者痛苦、提高其生活質(zhì)量以及延長生存時間為主[7]。光動力學療法不受細胞病理類型、細胞異質(zhì)性及耐藥等的影響，光動力反應生成的ROS成分可以直接作用于底物，如細胞質(zhì)膜、線粒體、溶酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體等，誘導腫瘤細胞的壞死或凋亡，治療效果顯著的同時可最小化治療毒性。近年來隨著光敏劑及光源不斷更新，光動力療法憑借其卓越的殺傷深度和殺傷效率，已廣泛應用于晚期消化道腫瘤的治療中[8]。臨床研究表明，光動力學療法可特異性地殺傷腫瘤細胞，能以重復劑量應用而無總劑量限制，且毒副反應少[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，26例晚期消化道腫瘤患者光動力治療后1個月顯效率57.69%、有效率88.46%，不同部位、不同病理類型的晚期消化道腫瘤患者的顯效率、有效率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。提示光動力療法不受細胞病理類型影響，對不同部位、不同組織病理類型的腫瘤治療效果相當。本研究結(jié)果顯示，光動力治療后26例患者主要臨床癥狀得到明顯改善，表明光動力治療效果良好。光動力治療4周后26例患者吞咽困難評分低于治療前（P<0.05），表明光動力療法可有效緩解上消化道腫瘤患者的吞咽困難癥狀，食管癌和胃癌患者治療后在無吞咽困難期間可正常飲食，有助于其生理機能的恢復。本研究結(jié)果顯示，患者治療后3個月生活質(zhì)量各項評分均高于治療前（P<0.05），提示光動力療法能夠明顯改善患者近期的生活質(zhì)量。郝璐等[11]在光動力療法在食管癌治療中的作用中表明光動力療法能縮小腫瘤，緩解吞咽困難，提高中晚期食管癌患者的生活質(zhì)量。本研究中，治療后6、12個月生活質(zhì)量各項評分均低于治療后3個月，且治療后12個月生活質(zhì)量各項評分均低于治療后6個月，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。這與惡性腫瘤的浸潤生長和廣泛轉(zhuǎn)移有關(guān)，但結(jié)果提示在臨床實踐中結(jié)合生活質(zhì)量評分有助于醫(yī)師推測患者病情變化和判斷光動力療法的治療效果，為接下來治療方案的選擇提供一定的依據(jù)。

光動力治療的并發(fā)癥主要包括皮膚光毒反應、消化道癥狀反應、發(fā)熱反應以及過敏反應[12]。皮膚光毒反應僅發(fā)生在激光照射區(qū)，持續(xù)時間較短，且引起的組織破壞作用過程緩和，對痛覺神經(jīng)理化刺激很輕[13]，本研究中17例患者出現(xiàn)不同程度的局部疼痛或不適，給予非甾體類消炎藥物止痛后均得以緩解，2～5 d后癥狀消失;消化道癥狀反應主要表現(xiàn)為上腹疼痛或灼熱、腹脹、惡心、嘔吐或伴有上腹壓痛，本研究中12例患者出現(xiàn)不同程度的反酸/胃灼熱癥狀，給予質(zhì)子泵抑制劑抑酸、胃黏膜保護劑治療5～7 d后有效緩解;患者在嚴格避光條件下均未出現(xiàn)明顯的光過敏反應;發(fā)熱反應一般在靜脈給予光敏劑后出現(xiàn)，發(fā)生率約3%，一般38 ℃左右[14]，本研究中出現(xiàn)發(fā)熱3例，給予物理降溫后緩解;本研究中2例患者在行第2次激光照射時發(fā)現(xiàn)腫瘤組織表面有出血，這可能與患者既往行放射治療導致腫瘤組織的血管壁受到破壞有關(guān)。本研究中26例患者均未出現(xiàn)穿孔現(xiàn)象，這與光動力治療中根據(jù)病變范圍以及病灶大小選取不同長度的光導纖維、設置不同功率及照射范圍和時間有關(guān)，故而達到最佳治療效果的同時可最大限度保護正常管壁組織。本研究結(jié)果提示光動力治療毒副反應較輕微，與國內(nèi)其他研究一致[15]。

KPS評分是腫瘤患者功能狀態(tài)評分標準之一，研究報道KPS評分得分越高表明腫瘤患者健康狀況越好，對于治療給身體帶來的毒副作用耐受程度越高，是臨床上考慮是否接受徹底治療的評判標準之一[16]，既往研究已證實KPS評分>70分者術(shù)后狀態(tài)較好，存活期較長[17]。本研究根據(jù)KPS評分對患者進行分層分析，結(jié)果顯示，26例患者中位生存期為9個月，其中KPS評分≥70分的患者生存期長于KPS評分<70分者（P<0.05），提示KPS評分狀態(tài)對晚期患者的生存期有顯著性影響，與既往研究結(jié)果一致[18-19]。

綜上所述，光動力療法治療晚期消化道腫瘤效果良好，可以有效緩解患者的臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量，且毒副反應較小。本研究不足之處在于樣本數(shù)量較少，可能會對結(jié)果造成一定的統(tǒng)計學誤差，但本研究為晚期消化道腫瘤患者的臨床治療和預后提供了一定的理論支持。

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（收稿日期：2019-08-19） （本文編輯：董悅）