磁性納米材料在腫瘤診斷及治療領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展

蔡濤 張春林*

磁性納米粒子 (magnetic nanoparticles，MNP）[1]是一種新型的納米磁性材料，其不僅在物理理論上具有特殊的意義，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也有廣泛的應(yīng)用。

1 磁性納米材料的生物特性

磁性納米粒子一般是由鐵、鎳、鈷等金屬及其氧化物組成的磁性復(fù)合材料，一般直徑小于50nm的磁性納米顆粒具有超順磁性，稱之為超順磁性納米粒子[2]（superparamagnetic ironparticles,SPIONs），該種磁性納米粒子表現(xiàn)為非永久性磁性，即存在外加磁場時(shí)，該種粒子才存在磁性，現(xiàn)主要用于磁性納米粒子在體內(nèi)功能的研究。

由于磁性納米金屬粒子通常為疏水性，因此常用高分子聚合物對(duì)其進(jìn)行表面修飾，從而改善其在生物體內(nèi)的組織相容性。磁性納米粒子與高分子聚合物一般以4種形式存在[3]：核-殼式（Core-Shell）結(jié)構(gòu)，該種結(jié)構(gòu)表面修飾的高分子材料為殼層，磁性顆粒被聚合物所包裹，形成經(jīng)典的核-殼式結(jié)構(gòu)；反核殼式結(jié)構(gòu)，內(nèi)核為高分子材料，外層有磁性納米粒子覆蓋；夾心式結(jié)構(gòu)，磁性材料位于中間，磁性材料的兩邊包裹高分子材料；彌散式結(jié)構(gòu)，即磁性納米粒子均勻地分布在高分子聚合物中。

2 磁性納米材料在腫瘤診斷方面的應(yīng)用

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，醫(yī)學(xué)影像學(xué)在腫瘤的早期診斷方面發(fā)揮著越來越重要的作用。核磁共振作為醫(yī)學(xué)影像學(xué)的一個(gè)重要組成部分，因其具有無輻射、軟組織分辨力高等特點(diǎn)，現(xiàn)已經(jīng)成為臨床工作中不可或缺的組成部分。

磁共振成像是利用氫質(zhì)子在外加磁場中產(chǎn)生不同弛豫現(xiàn)象的特征，將所得射頻信號(hào)經(jīng)過電子計(jì)算機(jī)處理，重建出人體某一部位圖像的診斷技術(shù)。因此，磁共振圖像本質(zhì)上講是體內(nèi)質(zhì)子的分布狀態(tài)圖或弛豫特性圖。但在很多情況下，正常組織與病變組織，尤其是腫瘤組織，弛豫時(shí)間差異并不明顯，造成了診斷困難，此時(shí)，常常需要應(yīng)用造影劑。目前，MRI的造影劑主要為釓的螯合物[8-9]，但其具有藥物劑量大，成像對(duì)比度較低以及對(duì)人體存在一定的副作用等缺點(diǎn)?？茖W(xué)家們正在嘗試?yán)萌绱判约{米氧化鐵[10-12]、Au-Fe3O4納米顆粒[13]、錳鐵酸鹽納米粒子[14]等超順磁性納米粒子作為核磁共振的顯影劑。從理論上來講，使用磁性納米粒子作為對(duì)比劑，縮短了縱向弛豫時(shí)間T1與橫向弛豫時(shí)間T2，從而改變組織的MR信號(hào)，增強(qiáng)了磁共振圖像的對(duì)比度，因此較低濃度即可具有較大的對(duì)比度，從而提高成像的清晰度，減少了偽影對(duì)診斷的干擾。例如，Luo等[15]利用熱分解法將油胺涂層于超順磁性納米氧化鐵表面，再將獲得的納米粒子包埋到磷酸氨乙基乙烯/左旋丙交酯聚合物（PAEEP-PLLA）中，利用共軛效用與具有神經(jīng)膠質(zhì)瘤特性的乳鐵蛋白進(jìn)行螯合，制備出一種具備神經(jīng)膠質(zhì)瘤特異性的磁性納米顯影劑Lf-MPAEEP-PLLA-NPs。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，該種磁性納米粒子在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的核磁共振顯像中具有對(duì)比度強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間久、精確度高的特點(diǎn)。

3 磁性納米粒子在腫瘤治療方面的應(yīng)用

磁熱療法是繼手術(shù)治療、放療、化療、生物療法后的新型的惡性腫瘤的治療方法。磁性納米金屬粒子通過局部用藥或靜脈用藥到達(dá)腫瘤部位后，由于弛豫作用和磁滯損耗將磁能轉(zhuǎn)化為熱能，即可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。早在1997年，Jordan等[16]就將磁流體用于治療大鼠乳腺癌轉(zhuǎn)移瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤，結(jié)果顯示，其能夠有效地縮小腫瘤的體積。骨惡性腫瘤術(shù)后殘存的腫瘤細(xì)胞常常會(huì)導(dǎo)致術(shù)后骨腫瘤的復(fù)發(fā)，術(shù)前、術(shù)后的放、化療已廣泛用于骨惡性腫瘤的治療過程中。但是，由于放、化療對(duì)機(jī)體正常組織也存在著較大的副作用，因此，尋求一種更加安全、有效的方法殺滅殘存的骨腫瘤細(xì)胞，減少術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)率是目前急需解決的一大難題。Kamitakahara等[17]將納米羥基磷灰石與磁性納米四氧化三鐵顆粒相結(jié)合，制備出新型的球形復(fù)合材料，該種材料在外加磁場的作用下，能夠在較短的時(shí)間內(nèi)升溫至45℃以上，因此可應(yīng)用該種材料的磁熱效應(yīng)治療腫瘤。Zhang等[18]在3D打印的磷酸鈣生物陶瓷表面涂覆磁性納米氧化鐵以及石墨烯制備出一種新型的生物支架 -TCP-Fe-GO。在外加磁場的作用下，該材料表面最高溫度可達(dá)80℃，種植于該種支架上的骨肉瘤細(xì)胞在20 min內(nèi)死亡率高達(dá)75%；而在無外加磁場的作用下，骨髓間充質(zhì)細(xì)胞可在該支架上良好生長，同時(shí)，由于石墨烯可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)細(xì)胞生長、分化以及促進(jìn)成骨基因的表達(dá)[19]，該支架還具有促進(jìn)骨髓間充質(zhì)細(xì)胞分化的能力。Xu等[20]將磷酸鈣骨水泥與納米四氧化三鐵相結(jié)合，制備出一種磁性磷酸鈣骨水泥（magneticcalcium phosphate cement,MCPC），研究人員在超聲引導(dǎo)下將該種材料注射入乳腺癌裸鼠動(dòng)物模型中，在外加磁場的作用下，腫瘤表面的最高溫度可達(dá)75℃左右，15 d后，裸鼠體表的腫瘤幾乎完全消失。與此同時(shí)，Díaz等[21]的研究團(tuán)隊(duì)利用納米羥基磷灰石、納米鐵復(fù)合物以及聚己內(nèi)酯合成一種新型的納米支架 polycaprolactone/Fe doped nanohydroxyapatite（PCL/nFeHA），將其置于模擬體內(nèi)環(huán)境的溶液中，該種支架因鐵粒子的丟失而出現(xiàn)小的空洞，但支架依舊具有較好的硬度和支撐作用，而溶解的磁性納米氧化鐵粒子在外加磁場的作用下具有磁熱效用，可用于殺滅腫瘤細(xì)胞。該方法既解決了腫瘤切除曠置術(shù)后修復(fù)骨缺損的問題，同時(shí)又起到了局部殺滅腫瘤的作用。此外，磁性納米粒子及其復(fù)合材料在治療前列腺癌[22]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[23]、直腸癌[24]等惡性腫瘤方面也發(fā)揮著重要的作用。

靶向抗腫瘤藥物是一種治療腫瘤的有效方法，現(xiàn)已逐漸被越來越多的患者所接受。經(jīng)過表面修飾的磁性納米粒子具有良好的生物相容性，可與藥物、抗體及活性小分子多肽等通過化學(xué)鍵或物理吸附等方式結(jié)合，所產(chǎn)生的磁性靶向藥物（magnetictargetingdrugs,MTDS）配合載體溶液經(jīng)靜脈注射注入活體內(nèi)，在外加磁場的引導(dǎo)下，使磁性納米粒子及所載藥物或活性小分子通過血液循環(huán)到達(dá)并富集在病灶部位進(jìn)行藥物的控制釋放，達(dá)到治療的目的。紫杉醇為臨床常用的抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制主要是通過促進(jìn)微管蛋白聚合，保持微管蛋白的穩(wěn)定，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂。Ding等[25]通過溶膠-凝膠法將經(jīng)過F127修飾的油酸涂層于30nm長的納米碳管表面，再將紫杉醇搭載到該結(jié)構(gòu)表面，制備出一種新型的靶向藥物，該種靶向藥物在正常機(jī)體內(nèi)穩(wěn)定性較高，當(dāng)存在外加磁場時(shí)，由于納米碳管存在著磁熱效應(yīng)，使得F127分解，從而釋放出紫杉醇，相反，當(dāng)外加磁場消失時(shí)，紫杉醇則停止釋放，從而達(dá)到藥物釋放的可調(diào)控性。此外，Pourjavadi等[26]將磁性納米四氧化三體與石墨烯和納米二氧化硅相結(jié)合，制備出新型納米材料 Fe3O4@GO@mSiO2，該粒子與聚乙烯胺類復(fù)合物和 -環(huán)糊精結(jié)合后可將阿霉素搭載于石墨烯以及納米二氧化硅表面。其中，-環(huán)糊精起到門控開關(guān)的作用，即當(dāng)pH＜5.5時(shí)，-環(huán)糊精從多胺鏈中脫落，DOX則從二氧化硅的介孔以及石墨烯表面釋放入血，當(dāng)pH＞7.4時(shí)， -環(huán)糊精再次與多胺鏈相結(jié)合，阻斷了DOX釋放入血，從而達(dá)到藥物靶向治療的目的?？茖W(xué)家們將透明質(zhì)酸[27]（hyaluronicacid，HA）與磁性納米四氧化三鐵相結(jié)合，制備出一種新型的多功能的磁性納米粒子AHP@MNPs。該種納米粒子能夠通過與腫瘤細(xì)胞表面的CD44相結(jié)合，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的內(nèi)吞作用，AHP@MNPs到達(dá)細(xì)胞內(nèi)后在外加磁場的作用下，可以通過磁熱效應(yīng)及光動(dòng)力療法兩種方式殺滅腫瘤細(xì)胞，該種靶向藥物的特點(diǎn)在于在殺滅腫瘤細(xì)胞的過程中未用到任何一種傳統(tǒng)化療藥物。由此可見，磁性納米粒子在改良抗腫瘤的靶向藥物方面也發(fā)揮著重要的作用。

磁性納米粒子現(xiàn)已被廣泛用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，本文就其在腫瘤診斷及治療等方面的作用進(jìn)行了綜述。雖然，經(jīng)過許多科學(xué)家的努力，磁性納米粒子在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用已經(jīng)獲得了很大的突破，但其還存在著心臟毒性以及影響DNA的合成等尚未解決的問題[15]，因此將該種新型材料應(yīng)用于臨床實(shí)踐還有很長的路要走。但是，我們堅(jiān)信，在不久的將來，磁性納米材料對(duì)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，尤其是高新技術(shù)的發(fā)展必將起到重要的作用。