GLP-1受體激動劑在多囊卵巢綜合征中的研究進展

王顯紅，張媛君，姜盼盼，董昌宏，權(quán)金星*

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000； 2.甘肅省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730000； 3.寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏 銀川 750000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）為常見的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，發(fā)病年齡主要集中于青春期，發(fā)病率較高。目前對于PCOS起病原因的研究主流觀點認為是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。多囊卵巢綜合征臨床癥狀主要表現(xiàn)為肥胖、多毛、閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)等，常導(dǎo)致胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、高雄激素血癥、不孕、流產(chǎn)，增加了高血壓、高血脂、糖代謝受損（IGT）或2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、非酒精性脂肪肝、肝功能異常、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的風(fēng)險[1]并嚴重影響心理健康，目前尚無明確的治療方案。既往治療PCOS的藥物主要是二甲雙胍、炔雌醇環(huán)丙孕酮片、克羅米芬等。2014年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會發(fā)表的PCOS的立場聲明中胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑被推薦使用于PCOS的女性患者。胰高血糖素樣肽-1是回腸內(nèi)L細胞分泌的一種腦腸肽，與其受體結(jié)合后,促進葡萄糖依賴的胰島素分泌、胰島β細胞增殖和分化并抑制其凋亡、延遲胃排空,同時不會引起體重增加和低血糖,從而保護了胰島β細胞功能,其類似物或GLP-1受體激動劑（GLP-1 RA）具有相同作用機制及效果，目前國際上被批準(zhǔn)用于PCOS的GLP-1受體激動劑藥物只有短效艾塞那肽和長效利拉魯肽（LIRA）。本文就GLP-1受體激動劑單獨用藥或與二甲雙胍聯(lián)合用藥在PCOS的治療中的研究進展進行綜述。

1 GLP-1受體激動劑治療PCOS誘發(fā)的肥胖

多囊卵巢綜合征主要表現(xiàn)為體內(nèi)多項激素紊亂，肥胖是PCOS臨床特征之一，而肥胖可以進一步加劇PCOS激素紊亂并加重臨床癥狀，使得體重繼續(xù)增加[2]，因此，減輕體重成為PCOS治療的首要目標(biāo)，即使是輕微的減輕體重也能改善IR[3]。生活干預(yù)是PCOS管理的第一線，但是生活干預(yù)并不能達到PCOS患者減輕體重的要求，藥物治療便成為PCOS減輕體重的必然選擇，因此藥物的減重效果和安全性成為學(xué)者首要關(guān)注的問題。目前治療肥胖的藥物有二甲雙胍、奧利司他等。GLP-1作為腸促胰島素家族的一種激素，自2014年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會批準(zhǔn)用于PCOS患者的治療，一項觀察性研究“利拉魯肽對多囊卵巢綜合征婦女體重的影響”[4]發(fā)現(xiàn)：利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療結(jié)合生活方式干預(yù)對超重和肥胖的多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的減重效果顯著，提示利拉魯肽可能是PCOS患者減肥的有效藥物之一。因此，將GLP-1激動劑用于多囊卵巢綜合征患者的治療的理論依據(jù)在于GLP-1激動劑可以改善PCOS患者的肥胖癥狀等。

Mojca Jensterle[5]等人2016年發(fā)表的文章中將30名PCOS患者（平均年齡 33.1±6.1歲）隨機分為二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽（COMBO）組與利拉魯肽 3mg（LIRA3）組，COMBO組中利拉魯肽用量為：1.2 mg qd，LIRA3組中利拉魯肽用量為：3 mg qd，治療12周后測體重、BMI及腰圍結(jié)果對比如下（COMBO組vs LIRA3組）：（1）體重減輕：3.6±2.5kg vs 6.3±3.7kg（P=0.062）；（2）BMI降低：1.3±0.9kg/㎡ vs 2.2±1.3kg/㎡（P=0.05）；（3）腰圍減少：2.2±6.2cm vs 4.2±3.4cm（P=0.014）。

由此可以發(fā)現(xiàn)，治療后兩組分別在上述三項指標(biāo)方面較試驗前顯著降低，但兩組間P值均＞0.01，提示兩組相比統(tǒng)計學(xué)上差異不明顯，盡管如此，但是LIRA3組由于利拉魯肽劑量較大，其療效也更加明顯。

Mojca Jensterle[5]等人在此試驗之前的研究發(fā)現(xiàn)：對單純性肥胖PCOS進行前瞻性隨機臨床研究，分為低劑量利拉魯肽（1.2 mg）加二甲雙胍組與單獨使用低劑量利拉魯肽（1.2 mg）組，結(jié)果低劑量利拉魯肽單藥治療組約40%患者實現(xiàn)了體重減輕5%，而低劑量利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍組約60%患者實現(xiàn)了體重減輕5%。該研究表明同樣低劑量利拉魯肽的情況下聯(lián)合使用二甲雙胍可以更有效降低體重。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者經(jīng)二甲雙胍與生活干預(yù)后體重下降至少5%后隨機分為低劑量LIRA 1.2 mg聯(lián)合二甲雙胍、二甲雙胍和LIRA 1.2 mg低劑量單獨干預(yù)治療12周后，聯(lián)合用藥組降低6.5 kg，利拉魯肽組3.8 kg，而二甲雙胍組只下降1.2 kg。

由上述三個試驗發(fā)現(xiàn)，治療由多囊卵巢綜合征引起的肥胖時，低劑量利拉魯肽與二甲雙胍搭配療效更佳。動物實驗中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能增加GLP-1表達；同時在人非糖尿病受試者口服葡萄糖后發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍也會增加GLP-1表達量。無論糖尿病還是非糖尿病患者長期接觸二甲雙胍都會增加體內(nèi)GLP-1含量；二甲雙胍通過刺激GLP-1受體的表達和胰島素誘導(dǎo)的信號通路，從而增強GLP-1受體激動劑（利拉魯肽）減輕體重的療效。綜上所述在PCOS肥胖患者中，低劑量/高劑量LIRA單藥或聯(lián)合二甲雙胍均可實現(xiàn)PCOS患者體重顯著減輕，使用相同低劑量LIRA時聯(lián)合二甲雙胍效果更好。

GLP-1受體激動劑可以快速減輕體重，但是停藥后患者體重易于反彈，為此Simona Ferjan等進行一項隨機試驗，減輕體重后給予西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合用藥，可防止GLP-1受體激動劑治療的PCOS患者停藥后體重反彈的發(fā)生。

2 GLP-1受體激動劑治療PCOS誘發(fā)的不孕

PCOS是無排卵性、低排卵不孕最常見的原因，其核心是卵巢功能障礙，胚胎著床率、臨床妊娠率和出生率較低，流產(chǎn)率較高，成熟和受精的卵細胞也較少，月經(jīng)周期長。卵泡發(fā)育是一個高度復(fù)雜的過程，與多種激素有關(guān)，除了常見的性腺激素影響外，早期發(fā)育的卵泡的顆粒細胞產(chǎn)生的抗苗勒氏激素(AMH)也是重要激素之一，AMH可以抑制卵泡募集和促卵泡生成激素（FSH）依賴的卵泡生長，被認為對健康個體的卵巢儲備功能具有保護作用。多囊卵巢綜合征通過增加不同生長階段的卵泡（主要以產(chǎn)生AMH的前腔和小腔濾泡尤為明顯）數(shù)量，產(chǎn)生高于正常水平的AMH，過多的AMH失去了正常的保護機制，導(dǎo)致“濾泡停止發(fā)育”和無排卵，在多囊卵巢綜合征的超重女性中，減重可以恢復(fù)被抑制卵泡的發(fā)育，調(diào)節(jié)月經(jīng)周期；據(jù)報道懷孕率(PR)和活產(chǎn)率與體外受精前的減重具有顯著相關(guān)性；除此之外，胰島素是導(dǎo)致多囊卵巢綜合征患者不孕的另一重要因素，其固有的和肥胖相關(guān)的胰島素抵抗導(dǎo)致代償性高胰島素血癥，高胰島素血癥會使體內(nèi)產(chǎn)生過量的氫氧化鈉并刺激卵巢雄激素的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致不孕。目前，關(guān)于GLP-1激動劑治療PCOS患者的不孕及性腺激素紊亂的療效尚存爭議。

Vesna Salamun等人2018年報道了一項二甲雙胍（MET）對比二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽（COMBI）在治療PCOS肥胖患者不孕療效的研究，將28例不孕的PCOS肥胖患者隨機分為MET組（1000 mg bid）和COMBI組（1000 mg bid+LIRA 1.2 mg qd）進行為期12周的治療，4周后再給予卵巢刺激，觀察體重、胚胎移植后妊娠率等相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果對比如下（COMBI組vs MET組）：（1）體重減輕：7.5±3.9 kgvs 7.0±6.0 kg(P=0.246)；（2）胚胎移植后妊娠率：85.7% vs 28.6%(P=0.03)；（3）聯(lián)合用藥組12個月累計體外受精妊娠率(體外受精妊娠率(PR)定義為超聲顯示胎兒心臟活動證實的臨床妊娠數(shù)，除以總循環(huán)次數(shù)或胚胎移植次數(shù)(ET))COMBI組為69.2%，MET組為35.7%。

盡管該實驗得出的結(jié)果兩組間統(tǒng)計學(xué)上沒有差異，但是從結(jié)果的對比中可以觀察到COMBI組臨床療效更為顯著。由此可以推測：治療PCOS所致的不孕時同等劑量的二甲雙胍配合利拉魯肽其療效更佳。

Malin Nylande等學(xué)者在利拉格魯肽對多囊卵巢綜合征卵巢功能障礙的影響隨機雙盲臨床試驗研究，72名多囊卵巢綜合征患者被分配使用利拉魯肽或安慰劑(1.8 mg/d)進行干預(yù)，比例為2:1。在基線和隨訪26周時，評估出血模式、AMH、性激素和促性腺激素水平，并評估卵巢形態(tài)學(xué)：（1）體重減輕：與安慰劑組相比：LIRA組體重減輕5.2公斤（P＜0.0001）。

（2）改善出血率：L I R A 組對比安慰劑組：28%(P＜0.001) vs 14%(P＜0.05)。

（3）SHBG、睪酮水平：LIRA組對比安慰劑組：SHBG升高7.4 nmol/L(P＜0.05)，游離睪酮降低0.005 nmol/L(P=0.05)。

（4）卵巢體積：LIRA組對比安慰劑組：利拉魯肽組減少1.6 ml(95%CI 3.3～0.1)。

由該臨床試驗可以發(fā)現(xiàn)：GLP-1受體激動劑組較安慰劑組在改善多囊卵巢綜合征患者月經(jīng)規(guī)律和卵巢形態(tài)，調(diào)節(jié)AMN、性激素及促性激素分泌方面效果顯著。另外，一些臨床試驗和系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)：GLP-1受體激動劑不論作為單一療法或聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖PCOS女性，在減輕體重和降低睪酮水平方面效果顯著，而對胰島素水平、胰島素敏感性和月經(jīng)模式無顯著影響。動物實驗數(shù)據(jù)表明，GLP-1激動劑可通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢代償軸，從而調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素的神經(jīng)內(nèi)分泌，由于GLP-1激動劑是一種有效的減重藥物及胰島素增敏劑，理論上認為通過減輕體重及調(diào)節(jié)高胰島素血癥從而可以改善生殖結(jié)果。上述研究的結(jié)果表明：GLP-1受體激動劑在治療PCOS所致不孕時具有某一方面或某幾方面的潛在有益影響，為未來PCOS所致不孕的治療提供了新的治療與研究方向，目前仍需大樣本量的臨床觀察性試驗及基礎(chǔ)實驗對其療效加以驗證。

3 GLP-1受體激動劑治療PCOS誘發(fā)的肝臟及心血管代謝異常

多年來，學(xué)者們在多囊卵巢綜合征的研究過程中發(fā)現(xiàn)PCOS除了與肥胖、高雄激素、胰島素抵抗、葡萄糖耐量異?；?型糖尿病(T2DM)、不孕等內(nèi)分泌激素紊亂有關(guān)，還與血脂異常、非酒精性脂肪肝(NAFLD)肝功能異常和心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。超重、肥胖的多囊卵巢綜合征女性患代謝綜合征(MetS)的風(fēng)險更高，過早動脈粥樣硬化的風(fēng)險也增高。

3.1 GLP-1受體激動劑改善多囊卵巢綜合征肝臟脂肪發(fā)病率

胰島素抵抗的PCOS肥胖婦女罹患2型糖尿病的風(fēng)險較健康女性顯著增高，隨著病程的延長，脂質(zhì)代謝紊亂，患者并發(fā)肝脂肪變性和非酒精性脂肪肝(NAFLD)影響肝臟功能異常，與健康女性相比，多囊卵巢綜合征女性患NAFLD的風(fēng)險高4倍，此外，血清睪酮水平超過3 nmol/L,PCOS女性發(fā)生NAFLD的風(fēng)險至少會增加兩倍。PCOS受高雄激素血癥、血脂異常、高血糖、胰島素抵抗(IR)、高胰島素血癥以及低度炎癥的影響，在PCOS女性人群中產(chǎn)生并加重非酒精性脂肪肝(NAFLD)。前期已有學(xué)者研究通過調(diào)整BMI和胰島素抵抗平穩(wěn)，高雄激素性PCOS婦女的肝脂肪含量高于正常雄激素的患者。研究還發(fā)現(xiàn)，雄激素水平升高與NAFLD之間的關(guān)系不是獨立的，而是由IR介導(dǎo)的，JOHN E認為PCOS中IR與NAFLD的關(guān)聯(lián)點可能是性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），就其發(fā)展機制尚未明確。此外，PCOS女性除了發(fā)展為NAFLD外，還有一種較為嚴重的命名為非脂肪性肝炎（NASH）的疾病，是一種伴隨有或無肝纖維化的肝炎，目前被認為是肝硬化的主要原因。就目前治療PCOS的藥物比如口服避孕藥和抗雄激素在內(nèi)的多種PCOS治療藥物對肝臟代謝和肝臟功能都會產(chǎn)生不良影響，從而加重了肝臟負擔(dān)，加快了肝硬化的發(fā)展。因此，臨床工作者迫切的希望找到肝損傷較小且治療PCOS效果較好的藥物。

在治療方面，改變生活方式同時結(jié)合藥物治療對肝脂肪變性有較好的療效。研究結(jié)果表明，減重5%～10%便可以明顯降低肝脂肪變性發(fā)病率。GLP-1受體激動劑具有減輕體重，改善胰島素抵抗，降低高雄激素血癥等諸多優(yōu)點，理論上是一種降低肝臟脂肪含量和NAFLD總體患病率的良好藥物，Signe Fr?ssing MD等人基于該理論基礎(chǔ)上進行了隨機對照試驗，根據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)納入72名PCOS女性，并且體重指數(shù)為＞25 kg/m2和/或胰島素抵抗，隨機為利拉魯肽組和安慰劑組（2：1），分別給予利拉魯肽治療或安慰劑1.8 mg/d治療26周，檢測各項指標(biāo)并與安慰劑組作對比如下：（1）利拉魯肽治療組使體重減輕5.2 kg(5.6%)；（2）肝臟脂肪含量減少44%；（3）內(nèi)臟脂肪組織減少18%；（4）性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)水平上升19%(P=0.03)；（5）游離睪酮下降19%(P=0.054)；（6）NAFLD患病率下降三分之二(均P＜0.01)。

通過該研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑可顯著降低PCOS患者體重，肝臟脂肪含量、內(nèi)臟脂肪組織含量并改善高雄狀態(tài)從而降低NAFLD患病率。

目前，關(guān)于GLP-1受體激動劑治療PCOS患者NAFLD的研究較少且研究樣本量均較小，仍需大量臨床前瞻性研究以評估GLP-1受體激動劑用于PCOS患者肝臟脂肪病變方面的療效。

3.2 GLP-1受體激動劑降低多囊卵巢綜合征心血管疾病風(fēng)險

根據(jù)多囊卵巢綜合征鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)可知，PCOS亦存在代謝紊亂，包括腹部肥胖，高血壓和血脂異常，以及胰島素抵抗；從而增加了PCOS發(fā)生心血管事件的風(fēng)險，如頸動脈內(nèi)膜-中膜增厚，糖耐量受損或糖尿病。

PCOS患者多表現(xiàn)為肥胖，而肥胖又以低度炎癥狀態(tài)為特征，內(nèi)臟脂肪組織分泌促炎脂肪因子，促進炎癥狀態(tài)形成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。因此，GLP-1受體激動劑使得PCOS患者通過減輕體重，從而降低血管內(nèi)皮功能障礙的風(fēng)險繼而降低CVD誘發(fā)風(fēng)險。

高血壓、血脂代謝異常是臨床上心血管疾病的重要風(fēng)險因素，隨著高血壓長時間較高血壓壓力損傷血管內(nèi)膜，血脂代謝異常堆積，頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度增加，甚至增加了靜脈血栓栓塞風(fēng)險。利拉格魯肽治療PCOS隨機試驗，研究其對血栓形成的潛在影響；72名PCOS女性以2：1的比例隨機分為利拉魯肽或安慰劑組（1.8 mg/d）。檢測結(jié)果示：（1）平均體重減輕:利拉魯肽組下降了5.2 kg（P＜0.001）;（2）峰值凝血酶濃度:利拉魯肽組下降16.71 nmol/L（P＜0.05）;（3）滯后時間和峰值時間分別增加0.13分鐘（P＜0.05）和0.38分鐘（P＜0.05），組間無差異;（4）纖溶酶原激活物抑制劑-1：利拉魯肽組vs對照組降低16%（P=0.10）。

綜上可知，GLP-1受體激動劑應(yīng)用于PCOS患者，減輕體重，降低炎癥反應(yīng)、減少凝血酶的產(chǎn)生，甚至伴隨有改善纖維蛋白溶解的趨勢，另外，已有研究發(fā)現(xiàn)減輕體重還可以改善血小板功能,研究發(fā)現(xiàn)，體重減輕后前列環(huán)素(PGI2)和一氧化氮(NO)抑制血小板聚集的作用有所增強，從而，間接地改善了血小板功能。Hassan Kahal等提出血小板功能的變化可能仍然是利拉魯肽的獨立影響因素，GLP-1受體激動劑對血小板功能和動脈粥樣硬化血栓形成風(fēng)險具有潛在的有益作用。

4 總 結(jié)

綜上所述，基于前期研究成果及臨床的使用效果評估，GLP-1受體激動劑在多囊卵巢綜合征患者的肥胖（胰島素抵抗、高胰島素血癥），不孕（低排卵、不排卵、高雄激素血癥），代謝紊亂（肝臟NAFLD及心血管代謝異常疾病）等方面均取得了良好的治療效果，GLP-1受體激動劑在PCOS的臨床治療中可能是極具前景的，但仍需大量前瞻性研究系統(tǒng)的評估GLP-1受體激動劑在治療PCOS的療效。