腎移植后移植物抗宿主病的診療分析

林凱遠(yuǎn)，劉相艷，莊莉，辛海亮，壽張飛，鄭小平〔樹(shù)蘭（杭州）醫(yī)院，浙江杭州 330103〕

移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease，GVHD）是實(shí)體器官移植術(shù)后的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率約為 0.1% ～ 1.0%，病死率超過(guò) 75%［1-2］。實(shí)體器官移植受者GVHD的發(fā)生多見(jiàn)于小腸移植和肝移植，腎移植罕見(jiàn)［3］。GVHD主要以皮疹、腹瀉、發(fā)熱及全血細(xì)胞減少為早期主要表現(xiàn)，但臨床癥狀特異性較差，容易被臨床醫(yī)生忽視，并且易與藥疹、感染等疾病相混淆，對(duì)GVHD的診斷及治療造成困難。本文報(bào)道1例腎移植術(shù)后高度懷疑GVHD的患者，通過(guò)皮膚組織活檢，并結(jié)合臨床癥狀，從而明確GVHD診斷。經(jīng)停用免疫抑制劑，小劑量甲潑尼龍沖擊治療，免疫球蛋白聯(lián)合胸腺肽提升免疫力，抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持，患者病情一度出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，但患者最終還是死于失血性休克以及多臟器功能衰竭。總結(jié)GVHD的診療經(jīng)驗(yàn)并進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 臨床病歷：患者，女性，31歲，因“尿毒癥”接受腎移植術(shù)，術(shù)后予嗎替麥考酚酯、他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍三聯(lián)抗排斥反應(yīng)治療，同時(shí)輔以抗感染及對(duì)癥支持治療。患者術(shù)后腎功能恢復(fù)良好，每日尿量維持在1500 ml以上，肌酐水平由術(shù)前最高932 μmol/L 逐漸逐漸下降至 178 μmol/L。

患者術(shù)后第15天無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍以及前額皮疹，后逐漸擴(kuò)展至頸胸部以及四肢，伴瘙癢并迅速融合成片，合并發(fā)熱，體溫38.5 ～ 40.1℃，術(shù)后第25天患者皮疹進(jìn)一步加劇，擴(kuò)散至全身，并出現(xiàn)皮膚破損，全身剝脫性皮炎樣改變，同時(shí)出現(xiàn)腹瀉、嘔血及便血等消化道癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查提示全血細(xì)胞減少，以白細(xì)胞及血小板為顯著，呈進(jìn)行性下降，最低時(shí)白細(xì)胞0.2×109/L，血小板1×109/L。同時(shí)患者逐漸出現(xiàn)尿量減少，血肌酐水平升高至348 μmol/L。

1.2 診斷方法：皮膚組織活檢：在患者皮損處獲取皮膚組織，進(jìn)行活體組織檢查，將皮膚組織置于Bouin’s固定液中固定3 h，隨后再行梯度脫水、浸蠟、常規(guī)石蠟包埋固定、連續(xù)切片、蘇木精-伊紅染色以及Masson染色等處理，最后在顯微鏡下進(jìn)行觀察。

1.3 倫理學(xué)：本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，得到醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：2019037）。

2 結(jié) 果

2.1 GVHD的確診：患者破損處皮膚活檢病理，皮膚表皮基底層細(xì)胞局灶空泡變性，表皮內(nèi)可見(jiàn)嗜酸性壞死，真皮層淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性GVHD改變，免疫組化提示：CD4（+），CD8（+），同時(shí)結(jié)合患者的臨床癥狀，確診腎移植術(shù)后GVHD。

2.2 診治經(jīng)過(guò)：患者入院時(shí)未攜帶手術(shù)醫(yī)院的醫(yī)學(xué)材料，根據(jù)患者的臨床癥狀，高度懷疑GVHD，鑒于GVHD病程進(jìn)展快，病情兇險(xiǎn)，預(yù)后差，若等待皮膚活體組織檢查結(jié)果，將會(huì)錯(cuò)過(guò)治療時(shí)機(jī)，遂在行皮膚活檢的同時(shí)，并予以停用嗎替麥考酚酯和他克莫司抗排斥反應(yīng)藥物，小劑量甲潑尼龍（2 mg/kg），免疫球蛋白（25 g/d）聯(lián)合胸腺肽治療，同時(shí)積極抗感染（美羅培南、多黏菌素），重組粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合重組人血小板生成素促進(jìn)骨髓功能恢復(fù)，輸血、補(bǔ)充凝血因子、營(yíng)養(yǎng)支持，加強(qiáng)皮膚護(hù)理。因?yàn)橐浦材I功能損害，尿量減少，肌酐水平持續(xù)升高，遂予以持續(xù)床邊超濾治療。

經(jīng)過(guò)15 d的治療后患者皮損創(chuàng)面逐漸愈合，消化道出血一度得到控制，并留置經(jīng)鼻空腸營(yíng)養(yǎng)管，開(kāi)放腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，血常規(guī)提示白細(xì)胞和血小板水平逐漸提升。

術(shù)后第50天，患者再次出現(xiàn)黑便，給予抑酸抑酶輸血等處理，黑便量逐漸減少，第53天下午突發(fā)大量嘔血，失血性休克，急診胃鏡見(jiàn)胃腔內(nèi)見(jiàn)大量血凝塊，胃角部見(jiàn)片狀潰瘍，邊緣可見(jiàn)鮮血涌出，鈦夾夾閉止血。但患者消化道出血不能控制，病情迅速惡化，于術(shù)后第62天因多臟器功能衰竭死亡。

3 討 論

GVHD是實(shí)體器官移植術(shù)后的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，是由移植物中所含供體T淋巴細(xì)胞識(shí)別受體抗原進(jìn)而攻擊受體組織器官所造成的病理?yè)p傷。實(shí)體器官移植GVHD的病例大多見(jiàn)于小腸和肝移植受者，腎移植受者極為罕見(jiàn)［3］，多見(jiàn)于在各移植中心個(gè)案報(bào)道，相關(guān)的系統(tǒng)性的分析和研究比較少見(jiàn)。

腎移植GVHD通常發(fā)生于術(shù)后2 ～ 6 周，早期主要表現(xiàn)為皮疹、腹瀉、發(fā)熱及全血細(xì)胞減少，但是這些早期的臨床癥狀缺乏明顯的特異性，容易被臨床醫(yī)生忽視，同時(shí)也往往容易與感染、藥疹、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑不耐受以及免疫抑制劑所致的相關(guān)性腹瀉、巨細(xì)胞病毒感染及膿毒血癥等引起的骨髓抑制所導(dǎo)致的全血細(xì)胞減少相混淆，這些都對(duì)GVHD的診斷造成了困難，同時(shí)也對(duì)GVHD的治療時(shí)機(jī)造成了延誤，并且GVHD的病情進(jìn)展迅速，若進(jìn)一步出現(xiàn)骨髓抑制以及嚴(yán)重的全消化道癥狀，臨床治療通常效果不佳，大多數(shù)患者最終死于嚴(yán)重的骨髓移植導(dǎo)致的感染性休克和多臟器功能衰竭。因此腎移植術(shù)后如出現(xiàn)不明原因的高熱、皮疹、胃腸道癥狀及全血細(xì)胞減少的一項(xiàng)或多項(xiàng)應(yīng)高度警惕GVHD。

人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）配型檢測(cè)受體組織（如血液、骨髓、皮膚及消化道黏膜）中存在供體淋巴細(xì)胞嵌合體，是臨床上檢測(cè) GVHD 的常用方法之一［4］。如果可以結(jié)合供體血或組織樣本，通過(guò)證實(shí)受體組織中是否存在供體淋巴細(xì)胞嵌合體，并與組織活檢報(bào)告以及臨床癥狀，對(duì)GVHD進(jìn)行診斷［5］。但是本病例獲得供體血標(biāo)本困難，未能行供受體淋巴細(xì)胞嵌合體檢測(cè)，對(duì)本病例的診斷造成了困難。作者團(tuán)隊(duì)根據(jù)實(shí)體器官移植術(shù)后GVHD的發(fā)病機(jī)制，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)，移植物攜帶的供體T淋巴細(xì)胞在受者體內(nèi)激活，并攻擊受者的皮膚、黏膜、骨髓等器官，對(duì)受者進(jìn)行組織病理檢查可見(jiàn)大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)［6］。因此作者團(tuán)隊(duì)對(duì)患者破損皮膚行皮膚組織活檢，皮膚活檢病理提示：皮膚表皮基底層細(xì)胞局灶空泡變性，表皮內(nèi)可見(jiàn)嗜酸性壞死，真皮層淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性GVHD改變，并結(jié)合患者的病史及臨床癥狀，最終確診GVHD。

實(shí)體器官移植對(duì)于實(shí)體器官移植術(shù)后GVHD的治療，目前有報(bào)道建議增加免疫抑制劑的劑量，以抑制受者體內(nèi)活化的供者淋巴細(xì)胞，從而達(dá)到緩解甚至控制疾病進(jìn)展。國(guó)內(nèi)的專家普遍認(rèn)為GVHD的發(fā)生與免疫抑制過(guò)度密切相關(guān)，應(yīng)加強(qiáng)抗感染的同時(shí)需下調(diào)甚至停用免疫抑制劑［7］。移植術(shù)后，移植物中淋巴細(xì)胞的清除依賴于受者的免疫系統(tǒng)，若增強(qiáng)或保持同等的免疫抑制，受體的免疫系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)，難以對(duì)移植物攜帶的淋巴細(xì)胞進(jìn)行徹底清除，基于以上認(rèn)識(shí)，本病例予以停用嗎替麥考酚酯和他克莫司抗排斥反應(yīng)藥物，并給予免疫球蛋白及胸腺肽治療提升患者免疫力。而糖皮質(zhì)激素作為治療GVHD的一線用藥，可抑制炎性因子釋放，溶解淋巴細(xì)胞及免疫抑制作用。在GVHD急性期給予激素沖擊治療，可以抑制炎性細(xì)胞因子的瀑布樣效應(yīng)，改善全身的癥狀和體征［8］。在停用免疫抑制劑解除患者的免疫抑制狀態(tài)的同時(shí)，聯(lián)合小劑量甲潑尼龍（2 mg/kg）沖擊治療，連續(xù)應(yīng)用5 d［9］，待患者癥狀緩解后甲潑尼龍逐漸減量，并積極抗感染（美羅培南、多黏菌素），重組粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合重組人血小板生成素促進(jìn)骨髓功能恢復(fù)，輸血、補(bǔ)充凝血因子、營(yíng)養(yǎng)支持，加強(qiáng)皮膚護(hù)理。

本病例患者經(jīng)治療全身皮損逐漸愈合，白細(xì)胞以及血小板水平得到一定程度提升，腹瀉以及消化道出血一度控制理想，提示治療方案起到一定的效果。但患者在疾病后期再次出現(xiàn)消化道黏膜潰瘍導(dǎo)致的大出血，最終死于失血性休克以及多臟器功能衰竭。

GVHD在腎移植患者中極其罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)不典型，導(dǎo)致診斷常被延遲，且GVHD的預(yù)后極其不佳，大多數(shù)患者最終往往死于嚴(yán)重骨髓抑制導(dǎo)致的感染性休克和多臟器功能衰竭。在平時(shí)的臨床工作中，一旦移植術(shù)后患者出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、皮疹、腹瀉、骨髓抑制等臨床表現(xiàn)應(yīng)高度懷疑GVHD，在獲得供體血標(biāo)本困難，不能行供受體淋巴細(xì)胞嵌合體檢測(cè)的時(shí)候，對(duì)患者皮膚組織行病理活檢，并結(jié)合患者臨床癥狀，可明確GVHD診斷，同時(shí)應(yīng)搶先治療，爭(zhēng)取治療時(shí)間，小劑量甲潑尼龍沖擊治療，免疫球蛋白聯(lián)合胸腺肽提升免疫力，積極抗感染，促進(jìn)患者骨髓功能恢復(fù)、營(yíng)養(yǎng)支持及加強(qiáng)皮膚護(hù)理等措施或許可獲得更多受益。