鹽酸右美托咪定人體藥動學研究進展

賈 冰，孫樹茂*

（1.大同市第三人民醫(yī)院，山西大同037000；2.山西大同大學醫(yī)學院，山西大同037009）

右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）化學名為：（+）-4-（S）-[1-（2，3-二甲基苯基）乙基]-1 H-咪唑，常用其鹽酸鹽。因其具有可喚醒的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用，且呼吸抑制作用弱，故臨床上應用于重癥監(jiān)護（intensive care unit，ICU）治療期間開始插管和使用呼吸機患者的鎮(zhèn)靜。DEX 是高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，對α2腎上腺素受體的親和力約為α1腎上腺素受體的1 600倍。DEX 可激動突觸前膜α2腎上腺素受體，負反饋抑制去甲腎上腺素釋放。去甲腎上腺素可通過激動突觸后膜α1腎上腺素受體而升高血壓，同時激動心臟β1腎上腺素受體而興奮心臟，因此使用DEX往往導致血壓降低或心臟抑制。動物實驗發(fā)現(xiàn)，緩慢靜注低劑量DEX（10 mg/kg）對α2腎上腺素受體具有高度選擇性，而緩慢靜注高劑量DEX（1 000 mg/kg）或快速靜注則同時激動α1和α2腎上腺素受體。可見，高劑量或快速靜注DEX 具有引發(fā)高血壓的風險。由于不良反應往往具有劑量或濃度依賴性，因此，對于ICU 患者而言，由于個體差異大，劑量較難控制，有必要對DEX進行治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM），以便更好地實現(xiàn)個體化給藥和最大程度減少不良反應。

目前，基于DEX-TDM 的人體藥動學研究國內(nèi)已有報道。一般認為，DEX經(jīng)皮下注射或肌肉注射后快速吸收，達峰時間為1 h。DEX靜滴后，分布半衰期約為6 min，表觀分布容積約為118 L。DEX在體內(nèi)經(jīng)廣泛代謝后，代謝物主要隨尿液排出。消除半衰期約為2 h，清除率約為39 L/h。目前，DEX的檢測主要采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法（high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry，HPLC-MS/MS）。HPLC-MS/MS 將液相色譜的高效分離能力和串聯(lián)質(zhì)譜的高度靈敏性有機結(jié)合，逐漸成為當前研究體內(nèi)藥動學的必備工具。本文主要針對國內(nèi)外有關DEX 的人體藥動學研究進行綜述，并作比較性評述。

趙慧人等[1]將30名年齡介于20 ～28歲的成年健康志愿者分為3個劑量組（0.5、1.0和1.5 μg/kg），每組10人，男女各半，用定量注射泵10 min靜脈注射DEX。注射結(jié)束后，分別于0 ～480 min 期間多個時間點靜脈采血5 mL。血樣經(jīng)過離心分離血漿，用乙腈沉淀蛋白，高速離心，揮發(fā)干燥復溶后，利用HPLC-MS/MS 進行檢測。該方法采用乙腈-0.1%甲酸（20∶80）作為流動相，以0.2 mL/min流速通過C18色譜柱進行洗脫。采用電噴霧離子源正離子模式（electron spray ionization positive，ESI+）和選擇反應監(jiān)測（selective reaction monitor，SRM）進行信號采集。在該方法條件下，DEX和內(nèi)標物替米沙坦的保留時間分別為2.4 和4.3 min，DEX 的定量下限（lower limit of quantitation，LLOQ）為11.2 ng/L。同時，作者考察了該方法的專屬性、回收率、精密度、凍融穩(wěn)定性和長期穩(wěn)定性，均符合限度要求。在上述驗證的方法條件下，對采集的實際血漿樣本進行處理并檢測，利用DAS軟件計算藥動學參數(shù)，采用SPSS軟件進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果表明，藥時曲線下面積（area under curve，AUC）與給藥劑量呈線性關系，消除半衰期（half life，t1/2β）、清除率（clearance，CL）和平均滯留時間（mean residence time，MRT）在不同劑量組間無顯著性差異，分布半衰期（t1/2α）和表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）在不同劑量組間有顯著性差異。該研究證實，在0.5 ～ 1.5 μg/ kg 劑量范圍內(nèi)，DEX 在成年健康志愿者體內(nèi)呈現(xiàn)線性動力學特征。該研究在國內(nèi)較早建立了檢測人血漿中DEX 的HPLC-MS/MS 方法。然而遺憾的是，從最新的方法驗證要求來看，該研究并未進行提取回收率和基質(zhì)效應的驗證。

在前人研究的基礎上，任莉等[2]建立了HPLCMS/MS 法測定人血漿中DEX 的濃度。該方法利用乙酸乙酯-二氯甲烷（4∶1）對血漿樣本進行液液萃取，萃取液經(jīng)氮氣吹干后，復溶離心，取上清液進樣檢測。采用C18色譜柱，以甲醇-1%甲酸水（75∶25）為流動相，選用ESI+和多反應監(jiān)測（multiple reaction monitoring，MRM）采集信號。在該方法條件下，DEX 和內(nèi)標物替米沙坦的保留時間分別為3.0和3.6 min，DEX 定量下限為20 ng/L。作者同時考察了該方法的專屬性、精密度、提取回收率、基質(zhì)效應和穩(wěn)定性，均符合相關限度要求。在上述驗證的方法條件下，任莉等[3]研究了DEX 在全麻肥胖患者體內(nèi)的藥動學特征。該研究對8例肥胖患者全身麻醉后靜脈泵注鹽酸右美托咪定，分別于0 ～480 min 期間多個時間點靜脈采血5 mL，分離血漿，處理后進行HPLC-MS/MS 檢測。利用DAS 2.1.1 軟件計算藥動學參數(shù)，采用SPSS 16.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果表明，DEX在肥胖患者體內(nèi)的消除符合雙室模型，與正常體重患者相比[4-5]，AUC、Cmax、Vd和CL均顯著性增高，提示給予DEX 負荷劑量時，應適當減少藥物劑量，而維持階段，應適當增加藥物劑量。

無獨有偶，周東旭等[6]和藺娜等[7]亦對DEX 在肥胖患者體內(nèi)的藥動學進行了研究。結(jié)果表明：肥胖患者的藥動學特征符合二室模型。正常體質(zhì)量組、普通肥胖組和病態(tài)肥胖組3組患者之間t1/2α無顯著性差異，而AUC和Cmax具有統(tǒng)計學差異。伴隨肥胖程度增加，DEX的Cmax增大，Vd增大，t1/2β延長。

除了研究DEX 在健康志愿者和肥胖患者體內(nèi)藥動學以外，國外的麻醉藥理學家更多關注DEX在特殊人群（兒童、老年人和肝腎功能不全者等）中的藥動學特征。由于DEX 在特殊人群中個體差異更大，劑量更難控制，因此研究DEX在特殊人群中的藥動學特征更具有臨床應用價值。

根據(jù)DEX 說明書之描述“本品在18 歲以下兒童患者的安全性和有效性尚不明確。因此，本品不推薦用于這些人群”，DEX并未獲批用于18歲以下的患者。經(jīng)過體重校正后，在健康兒童體內(nèi)，DEX的藥動學參數(shù)可以預測，與成人相似，并且與手術兒童無統(tǒng)計學差異，但t1/2β只有手術兒童的2/3[8-9]。DEX在兒童體內(nèi)的藥動學參數(shù)，基于個體大小和成熟程度的差異，導致CL差別最大[10]。Potts等[11]將多個有關DEX的兒童臨床試驗數(shù)據(jù)進行匯總分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，剛出生嬰兒的CL為18.2 L/h·70 kg，1 歲幼兒的CL為 36 L/ h·70 kg，而成熟兒童的CL為42.1 L/h·70 kg，也就是說，1 歲幼兒的CL已經(jīng)達到成熟兒童的85%。由于兒童處在不斷生長發(fā)育的過程中，體重和組織器官不斷變化，因此導致個體差異較大。

隨著年齡的增長，身體脂肪含量不斷增加[12]，脂溶性藥物DEX具有更大的Vd。另外，血漿蛋白濃度隨著年齡的增加而降低，導致血漿蛋白結(jié)合率高的藥物游離部分增加，因此Vd增大。Iirola 等[4]通過ICU 患者的群體藥動學研究發(fā)現(xiàn)，年齡和血漿蛋白濃度可以影響DEX的藥動學特征。研究表明，由于肝腎功能減退，老年人對DEX 的CL下降，t1/2β延長；血漿蛋白濃度低的老年人，其Vd增大，t1/2β延長。與60歲的老年人相比，80歲老年人的CL降低25%，與Venn等[13]的報道一致。

在肝功能不全患者中，DEX的CL降低，并且個體差異較大。有研究將肝功能不全患者分為輕中重3 組，通過對照研究發(fā)現(xiàn)，其CL分別降低41%、49%和68%。與輕度肝功能不全患者相比，重度肝功能不全患者的Vd和t1/2β明顯增加或延長，提示肝功能不全患者使用DEX時，要注意調(diào)整給藥劑量。

與健康志愿者相比，DEX在腎功能不全患者的藥動學參數(shù)無顯著性差異。De Wolf等[14]對6例健康志愿者和6 例腎功能不全患者進行對比研究發(fā)現(xiàn)，Cmax、tmax、AUC、CL和Vd均無顯著性差異，但腎功能不全患者的t1/2β較健康志愿者減少17%，可能與血漿蛋白結(jié)合率降低有關[15]。

綜上所述，有關DEX的人體藥動學研究盡管已有不少報道，但結(jié)果差異較大。另外，國內(nèi)對特殊人群或特殊疾病患者DEX的藥動學研究較少，目前僅僅報道了DEX在肥胖患者中的藥動學。因此，作為ICU 最常用的可喚醒鎮(zhèn)靜劑，DEX 在臨床應用時，由于患者個體差異較大，劑量難以精確控制，很有必要開展TDM，以實現(xiàn)個體化給藥，最大程度減少不良反應。