肥胖與卵巢癌生存的研究進(jìn)展

周術(shù)衛(wèi)，牟曉玲*

（重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400010）

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年我國(guó)卵巢癌新發(fā)病例約4.15萬例,死亡病例約1.76萬例，卵巢癌發(fā)病率為6.47/10萬[2]。雖然卵巢癌發(fā)病率并不高，但致死率卻居?jì)D科惡性腫瘤第一位，其中約90%為上皮性卵巢癌[3]。由于卵巢癌早期癥狀隱匿及缺乏特異性篩查，約70%的病人在診斷時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，目前主要的治療仍然是手術(shù)后進(jìn)行以鉑類為基礎(chǔ)的化療，5年總體生存率僅有30-50%且近二十年來生存率并無明顯提高[4]。最近一項(xiàng)大規(guī)模的研究報(bào)告指出，在過去的幾十年里，全球范圍內(nèi)超重的流行率和相關(guān)的癌癥負(fù)擔(dān)一直在上升，肥胖與多種癌癥的發(fā)生與生存有關(guān)，其中包括卵巢癌[1]。肥胖是指體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2（中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)），≥25 kg/m2（亞洲標(biāo)準(zhǔn)）或≥30kg/m2（WHO標(biāo)準(zhǔn)）。近年來，有越來越多的臨床資料與基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與上皮性卵巢癌的侵襲、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及生存有關(guān)。目前我國(guó)關(guān)于肥胖與卵巢癌生存關(guān)系的研究甚少，本文就肥胖對(duì)卵巢癌化療的劑量和毒性、手術(shù)并發(fā)癥及生存的影響進(jìn)行綜述，以期提高生存率。

1 化療的劑量和毒性

化療的目標(biāo)是在最佳療效與最小毒性之間取得平衡。肥胖影響體內(nèi)藥物的體積分布和藥物清除等藥物代謝動(dòng)力學(xué)等參數(shù)。因體重超重與局部血流量減少有關(guān)，而局部血流量減少會(huì)影響血漿蛋白結(jié)合，導(dǎo)致間接改變藥物的體積分布。此外，藥物的親脂性越強(qiáng)，肥胖患者的體積分布越有可能受到影響[5]。由于不同的代謝活動(dòng)，某些化療藥物可能在較大的個(gè)體中更快地被清除，因此藥物清除也可能受到影響[6]。

許多化療藥物劑量是根據(jù)人體表面積(BSA)來計(jì)算的，但臨床醫(yī)生擔(dān)心藥物過量引起毒性反應(yīng)，往往將BSA限制在2.0 m2及以下，這可能導(dǎo)致化療藥物劑量不夠而影響疾病控制及生存。量化給定化療藥物劑量的一種方法是計(jì)算相對(duì)劑量強(qiáng)度(RDI)，即實(shí)際給藥劑量強(qiáng)度與人為的標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度之比。澳大利亞一項(xiàng)研究納入了333名晚期漿液性卵巢癌女性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在第1個(gè)化療周期中，66%的肥胖患者接受的卡鉑劑量比最佳計(jì)算劑量低5%以上，32%的肥胖患者接受的紫杉醇劑量低于最佳計(jì)算劑量，而正常體重患者的這一比例分別為25%和13%。與正常體重的女性相比，肥胖女性更有可能接受＜85%的卡鉑RDI治療從而導(dǎo)致更短的無疾病進(jìn)展期（PFS），但是不同BMI組的總體生存期（OS）無顯著差異，而且在多變量分析中，RDI與OS或PFS之間無顯著相關(guān)性[7]。同樣，這一結(jié)論也在Bandera等的研究中得到證實(shí)，研究表示化療劑量減少在肥胖女性中更常見，尤其是在BMI≥35 kg/m2的患者[8]。他們還發(fā)現(xiàn)BMI和每種藥物的RDI及聯(lián)合藥物的平均RDI（ARDI）之間存在顯著的負(fù)相關(guān)。在多變量分析中綜合考慮BMI和ARDI后，與體重正常且無劑量減少的女性相比，體重正常且劑量減少的女性(ARDI ＜ 85%)生存情況較差，提示低RDI是卵巢癌死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。肥胖女性ARDI平均值較正常體重女性低約15%，ARDI較低(＜70%)與總體生存(OR：1.62)和卵巢癌特異性生存(OR：1.69)較差相關(guān)。因此，肥胖患者的某些化療劑量操作，如劑量上限及按理想體重給藥[9]，可能會(huì)對(duì)生存產(chǎn)生負(fù)面影響。

化療相關(guān)毒性會(huì)影響患者治療效果、臨床結(jié)局及生活質(zhì)量，體重不足或肥胖的患者的治療更具挑戰(zhàn)性，關(guān)于BMI對(duì)卵巢癌化療的毒性作用的研究甚少。Grabowski等對(duì)三個(gè)大型II/III期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，總共納入1213名病人，研究發(fā)現(xiàn)BMI較低患者更頻繁的出現(xiàn)提前停止化療及化療次數(shù)更少[10]。此外，非血液學(xué)III/IV級(jí)毒性不良反應(yīng)也主要見于體重不足的女性，但BMI較高的患者更容易出現(xiàn)III/IV級(jí)貧血，因此需要更頻繁地輸血。關(guān)于BMI對(duì)化療期間毒副作用及預(yù)后的影響，現(xiàn)有資料有限。許多卵巢癌診斷時(shí)已出現(xiàn)惡病質(zhì)，營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)高，身體狀況欠佳對(duì)化療耐受差，因此在化療前可考慮營(yíng)養(yǎng)篩查，并提供個(gè)性化的臨床治療。

2 手術(shù)并發(fā)癥及相關(guān)發(fā)病率

卵巢癌全面分期術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是卵巢癌成功治療及生存的奠基石，雖然手術(shù)是治療的重要組成部分，但手術(shù)過程和隨后的傷口愈合過程增加了代謝需求，引起內(nèi)分泌、免疫和血液等系統(tǒng)的反應(yīng)。因此，圍手術(shù)期充足的營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備至關(guān)重要。BMI作為評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況的相關(guān)指標(biāo)，與某些術(shù)中并發(fā)癥和術(shù)后相關(guān)的發(fā)病率有關(guān)，如下所述。

2.1 術(shù)中并發(fā)癥

術(shù)中出現(xiàn)的問題可能包括麻醉ASA（美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)）分級(jí)高、手術(shù)復(fù)雜、手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)、呼吸功能受損、插管困難或失血過多，這些都可能導(dǎo)致手術(shù)效果不佳(如無法滿意減瘤)，并且術(shù)中并發(fā)癥的出現(xiàn)使患者術(shù)后恢復(fù)緩慢而不能及時(shí)化療，可能會(huì)對(duì)疾病的進(jìn)展產(chǎn)生負(fù)面影響。然而，現(xiàn)有證據(jù)表明，不同BMI組在術(shù)前白蛋白或血紅蛋白、組織學(xué)、分期、淋巴清掃率、估計(jì)失血量和手術(shù)時(shí)間等方面無明顯差異[11-14]。Kumar等發(fā)現(xiàn)手術(shù)的復(fù)雜性與BMI呈負(fù)相關(guān)，BMI越高的組接受高復(fù)雜性手術(shù)的越少，但是各組在減瘤狀態(tài)方面并無差異，他們還發(fā)現(xiàn)BMI≥25.0 kg/m2的卵巢癌病人更有可能麻醉分級(jí)高[11]。Smits等也同樣發(fā)現(xiàn)ASA≥3級(jí)的在肥胖女性中更多[13]。目前關(guān)于BMI是否影響卵巢癌術(shù)中相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的樣本量較小且文獻(xiàn)有限，未來需要更大樣本及更多的研究去探索此類關(guān)系，也許可以將麻醉效果與麻醉后恢復(fù)考慮入其中。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥

術(shù)后并發(fā)癥也可能出現(xiàn)，導(dǎo)致患者恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)、生活質(zhì)量下降及治療費(fèi)用的增加，嚴(yán)重著甚至明顯影響患者生存。這類并發(fā)癥容易發(fā)生在體重過輕或過度肥胖患者身上，因?yàn)轶w重過輕往往是惡病質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的表現(xiàn)，長(zhǎng)期的過度肥胖容易導(dǎo)致全身代謝紊亂引起糖尿病及高血壓等并發(fā)癥。一項(xiàng)薈萃分析共納入了5項(xiàng)回顧性及1項(xiàng)前瞻性研究，對(duì)2072名卵巢癌病人進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，肥胖患者傷口并發(fā)癥的發(fā)生率較高(OR：4.81)，然而，其他并發(fā)癥如發(fā)熱發(fā)病率、腸梗阻、感染或敗血癥、靜脈血栓栓塞、肺炎、二次手術(shù)、器官衰竭或總并發(fā)癥均無顯著差異[13]。Smits等也回顧性分析了228名卵巢癌患者術(shù)后的并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)病態(tài)肥胖（BMI≥40Kg/m2）與傷口并發(fā)癥發(fā)生率增加和住院時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)，但不影響其他術(shù)后結(jié)果，包括輸血率、住院率、再入院率以及30天死亡率[13]。在校正其他混雜因素后，發(fā)現(xiàn)病態(tài)肥胖仍是術(shù)后30天嚴(yán)重并發(fā)癥（3級(jí)或4級(jí)）發(fā)生率及術(shù)后90天死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的患者更不可能接受化療，但是這一研究最高BMI組樣本量有限[11]。然而，一項(xiàng)包含2061名卵巢癌病人的研究結(jié)果顯示，術(shù)后30天內(nèi)并發(fā)癥的發(fā)生率在非肥胖、肥胖和病態(tài)肥胖患者中是相當(dāng)?shù)模g(shù)后30天內(nèi)的死亡率各組間也無顯著差異，但在病態(tài)肥胖患者中，手術(shù)部位感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[15]。綜上所述，與肥胖最相關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥是傷口愈合，這可能是由于肥胖患者毛細(xì)血管密度不隨脂肪組織的增加而增加，導(dǎo)致脂肪組織灌注減少，使其缺血、壞死，手術(shù)引起的損傷會(huì)加劇這種缺氧環(huán)境，減緩傷口愈合[16]。此外，肥胖患者易合并糖尿病，容易并發(fā)各種感染從而影響傷口愈合。

3 生 存

現(xiàn)已有充分證據(jù)證明肥胖與乳腺癌較短的復(fù)發(fā)時(shí)間和較高的死亡率有關(guān)[17].但在卵巢癌中，這一關(guān)系是模棱兩可且有爭(zhēng)議的。這可能是由于不同研究對(duì)BMI評(píng)估時(shí)間點(diǎn)及對(duì)BMI分類不同所致，也與多變量分析中使用的參考以及卵巢癌分期有關(guān)，關(guān)于肥胖與卵巢癌生存的關(guān)系如下所述。

一項(xiàng)來自卵巢癌協(xié)會(huì)聯(lián)盟包括12390名卵巢癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)卵巢癌患者中，較高的BMI與較差的OS、PFS及卵巢癌特異性生存均有關(guān)[18]。Previs等的研究結(jié)果也表明在低級(jí)別漿液性癌中，高BMI與較低的OS相關(guān)，單變量分析BMI增加5-10個(gè)單位，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.4-2.1倍，多變量分析則表示肥胖增加2.8倍死亡風(fēng)險(xiǎn)[19]。然而，另一項(xiàng)薈萃分析則表示僅在BMI作為連續(xù)變量時(shí)，肥胖患者的生存率隨著BMI增加而略有下降[20]。這些結(jié)果可能與脂肪組織通過分泌脂肪因子、促炎細(xì)胞因子、促血管生成因子等信號(hào)分子來促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有關(guān)[21]。Liu等采用體外體內(nèi)相結(jié)合的方法證明了肥胖通過增加脂肪生成、增強(qiáng)血管密度和減少M(fèi)1巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)以促進(jìn)卵巢癌轉(zhuǎn)移[22]。上述研究都表明肥胖與較短的卵巢癌生存期有關(guān)，總的來說，有幾個(gè)關(guān)于高BMI對(duì)卵巢癌預(yù)后的負(fù)面影響的假說。一種解釋是體重超重可能會(huì)掩蓋腹水等癥狀，從而延誤診斷，導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病過程[23]。這一理論已在乳腺癌中得到闡述，但尚未在卵巢癌人群中得到證實(shí)。此外，大多數(shù)晚期卵巢癌患者存在大量腹水，這可能使測(cè)得的BMI值偏大而引起誤差[24]。如前所述，肥胖患者往往接受了低于最佳劑量的化療[8]，這可能影響卵巢癌進(jìn)展及生存。另外，肥胖患者慢性及圍手術(shù)期并發(fā)癥的幾率高于正常體重者，可能影響生存和預(yù)后[25]。

也有研究表明BMI與卵巢癌患者生存之間無明顯關(guān)聯(lián)，甚至高BMI者有更好的預(yù)后。韓國(guó)的一項(xiàng)研究根據(jù)亞洲BMI分組，發(fā)現(xiàn)除了體重不足的患者外，其余總體生存率沒有差異[26]。一項(xiàng)薈萃分析以BMI為分類變量分析，結(jié)果表明BMI并不影響卵巢癌預(yù)后[20]。而Bandera等的研究則表示BMI對(duì)卵巢癌生存的影響因分期而異，診斷前和診斷時(shí)II/III級(jí)肥胖(BMI≥35kgm2)與早期（I/II期）生存率降低有關(guān)，而肥胖與IV期患者更好的生存相關(guān)[27]。肥胖患者體內(nèi)儲(chǔ)存的脂肪代謝儲(chǔ)備可以幫助他們抵抗治療和應(yīng)對(duì)疾病引起的生理壓力，因而晚期癌癥患者可能有更好的預(yù)后[28]。

大多數(shù)研究表明體重過輕（BMI≤18.5 kg/m2）和體重急劇下降的卵巢癌患者有更差的預(yù)后，Sook等的研究表示滿意減瘤和體重不足是影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素[26]。另一項(xiàng)韓國(guó)研究也表明治療后體重不足可能是晚期卵巢癌患者預(yù)后較差的因素，并伴宿主炎癥升高和免疫功能下降，也發(fā)現(xiàn)體重不足的病人體重減輕≥10%與＜10%相比，有更差的PFS以及OS[29]。體重不足往往提示患者營(yíng)養(yǎng)不良，腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)也容易出現(xiàn)體重下降[30]。晚期患者更容易出現(xiàn)腹水、腸梗阻和惡病質(zhì)，這些都可能導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良引起體重下降及更差的預(yù)后。

4 結(jié) 語

本文總結(jié)了近年來卵巢癌患者的營(yíng)養(yǎng)狀況(以BMI來評(píng)估)與預(yù)后(包括對(duì)化療劑量和毒性、手術(shù)并發(fā)癥以及生存率)之間的關(guān)系。本文文獻(xiàn)提示，肥胖并不影響術(shù)中發(fā)病率，但可能導(dǎo)致術(shù)后傷口延遲愈合，可能對(duì)生活質(zhì)量和生存產(chǎn)生負(fù)面影響。肥胖或超重患者接受的化療劑量易低于最佳推薦劑量，這可能影響患者的無進(jìn)展生存及總體生存。體重過輕與較差的生存有關(guān)，但關(guān)于其他階段BMI與卵巢癌生存之間的關(guān)系尚無一致結(jié)論，這主要是因?yàn)閷?duì)肥胖的不同定義、體重評(píng)估的時(shí)間點(diǎn)不同以及其他影響卵巢癌生存的因素有關(guān)。但肥胖作為潛在的可改變的預(yù)后因素，需進(jìn)一步研究闡明與卵巢癌生存之間的相關(guān)性及其作用機(jī)制，尋找新的分子生物學(xué)治療靶點(diǎn)，從而提高卵巢癌的生存率。