右美托咪定在斷指再植手術(shù)中的應(yīng)用研究進展

孫天勇，鄒學(xué)軍，何小義，趙瑜

（三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院 麻醉科，湖北 宜昌 443000）

隨著顯微技術(shù)的廣泛應(yīng)用和不斷進步，斷指再植手術(shù)的成活率得到顯著提升。影響斷指再植成活率的因素有很多，除了患者的血管條件、外科醫(yī)師的技術(shù)水平等常見原因，疼痛刺激誘發(fā)的一系列副作用和患者的情緒影響也是不可忽略的重要因素。斷指再植的患者多見于年輕的務(wù)工人員，手指的離斷會使患者出現(xiàn)抑郁、焦慮等精神障礙，而消極的情緒對斷指再植的成活產(chǎn)生明顯的影響[1]。臨床上常通過鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用來減輕患者的疼痛，緩解患者的精神壓力，是提高斷指再植成活率的一項重要措施。鹽酸右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，因其藥理學(xué)特征獨特而被廣泛應(yīng)用于重癥監(jiān)護患者及臨床麻醉。右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮的作用，還具有鎮(zhèn)痛、抗交感、抑制圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)、減少麻醉藥用量、維持循環(huán)穩(wěn)定的作用[2]。目前臨床研究表明，右美托咪定應(yīng)用于斷指再植的患者，能使患者在圍術(shù)期及術(shù)后產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，減少圍術(shù)期麻醉用藥，延長麻醉時間，降低炎癥反應(yīng)，提高再植的成活率。同時對再植患指發(fā)生缺血再灌注損傷有一定保護作用?，F(xiàn)就右美托咪定用于斷指再植的研究進展進行綜述[3，4]。

1 右美托咪定的藥理作用

1.1 右美托咪定的藥效學(xué)

鹽酸右美托咪定是一種G 蛋白偶聯(lián)的α2腎上腺素能激活劑，人體的α2腎上腺素受體主要有α2A、α2B、α2C 三種亞型，廣泛分布在中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)以及全身器官和血管中[5]。右美托咪定對α2A具有高度選擇性，通過激動藍斑核α2A 受體及激動內(nèi)源性促睡眠通路而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用，使患者維持在非快動眼Ⅲ期自然睡眠狀態(tài)，患者易喚醒，而且不會對呼吸產(chǎn)生抑制[6]。右美托咪定通過α2A、α2C受體介導(dǎo)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，抑制損傷性傳遞物質(zhì)即P物質(zhì)和谷氨酸的釋放，以及脊髓中間神經(jīng)元的超級化作用來實現(xiàn)[7]。除了鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮效果確切，右美托咪定還具有抑制交感神經(jīng)、降低應(yīng)激反應(yīng)、維持循環(huán)穩(wěn)定的作用，臨床麻醉中可減少麻醉藥用量，增強麻醉效果，降低圍術(shù)期麻醉意外的發(fā)生[8-10]。近年一些基礎(chǔ)研究顯示，右美托咪定還具有降低炎癥反應(yīng)、抑制缺血再灌注損傷作用，并對神經(jīng)和器官具有保護作用[11，12]。

1.2 右美托咪定的藥動學(xué)

右美托咪定可以經(jīng)靜脈、肌肉注射，鼻腔點滴及口服給藥，因其首關(guān)消除作用明顯，生物利用度僅16%。右美托咪定的蛋白結(jié)合率高，在血漿中94%與白蛋白以及α1-糖蛋白結(jié)合，容易穿過血腦屏障。右美托咪定的分布半衰期為5～10 min，消除半衰期為2～3 h。靜脈應(yīng)用右美托咪定時給予負荷量，起效時間為10～15 min；如果沒有給予負荷量，起效和峰值的時間將會延長。右美托咪定由肝內(nèi)葡萄糖醛酸酶和細胞色素P450 所介導(dǎo)，95%代謝產(chǎn)物通過腎臟排出體外，5%經(jīng)糞便排泄，右美托咪定的清除率隨著肝臟損傷嚴重程度上升而下降，因此肝功能下降的患者應(yīng)酌情減量，而對于腎功能下降的患者無需調(diào)整劑量[13-15]。

2 斷指再植的麻醉方式

目前斷指再植的主要麻醉方式有全身麻醉、臂叢神經(jīng)阻滯、局部浸潤麻醉。與全麻相比，臂叢神經(jīng)阻滯麻醉具有操作簡單、麻醉用藥單一、全身重要臟器功能干擾小等優(yōu)勢，而且在保證麻醉安全的同時，患者還可以被喚醒配合手術(shù)醫(yī)生。與局部麻醉相比，阻滯麻醉相對完全、阻滯時間長、患者可以長時間耐受止血帶引起的不適感，尤其超聲和神經(jīng)刺激儀等先進設(shè)備的應(yīng)用[16]，臂叢神經(jīng)阻滯目前仍然是斷指再植手術(shù)的主要麻醉方法。但在臨床工作中我們?nèi)詴龅接捎诓僮髡叩氖炀毘潭炔粔虻纫蛩卦斐缮窠?jīng)阻滯不全，通過單純加大局麻藥的用量可能增加局麻藥中毒的風(fēng)險，臨床通常輔助使用咪達唑侖、異丙酚、舒芬太尼等鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物來完善麻醉阻滯，但這些藥物存在呼吸抑制、術(shù)后惡心等并發(fā)癥[17，18]。右美托咪定由于其特殊的藥理學(xué)特征，在斷指再植術(shù)中與臂叢神經(jīng)阻滯聯(lián)合使用優(yōu)勢顯著。

3 右美托咪定在斷指再植中的應(yīng)用

3.1 右美托咪定的鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用

斷指再植患者在整個圍術(shù)期的心理狀況，是影響斷指再植成活率的重要因素，而右美托咪定具有獨特的鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，還可以作用于突觸前α2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，抑制交感神經(jīng)，降低患者的應(yīng)激反應(yīng)。最初應(yīng)用于ICU 患者的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，獲得了滿意的效果[19]。據(jù)2018年專家共識表明，神經(jīng)阻滯麻醉前10～15 min 持續(xù)靜脈滴注0.2～0.7 μg/(kg·h)右美托咪定，能使患者獲得滿意的鎮(zhèn)靜，避免緊張和焦慮，增強患者的舒適性，并且無明顯呼吸抑制作用[20]。研究表明0.5～1.0 μg/kg的右美托咪定作為局麻藥佐劑應(yīng)用于圍術(shù)期，同樣可使患者獲得滿意的鎮(zhèn)靜效果，患者在術(shù)中處于自然睡眠的狀態(tài)，容易喚醒[21-23]。鄧利等[24]對右美托咪定和咪達唑侖應(yīng)用于神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)靜效果進行了Meta 分析，結(jié)果顯示右美托咪定的鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于咪達唑侖，并且對呼吸無抑制。

3.2 右美托咪定協(xié)同神經(jīng)阻滯的作用

右美托咪定能作用于外周神經(jīng)，降低動作電位幅度，同時能夠在超極化激活過程中降低陽離子電流強度，延長羅哌卡因的有效藥物濃度時間[25]。Brummett 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定的局部作用主要是通過阻斷C 類神經(jīng)纖維和小髓鞘神經(jīng)纖維上的功能依賴性陽離子電流，使神經(jīng)纖維處于超極化狀態(tài)而不能恢復(fù)到靜息膜電位，從而阻止了神經(jīng)纖維形成新的電流。Hussain 等[27]通過Meta 分析結(jié)果顯示，右美托咪定作為局麻藥佐劑應(yīng)用于斷指再植手術(shù)中明顯縮短局麻藥起效時間，延長阻滯時間，減少局麻藥的用量，降低局麻藥中毒的風(fēng)險。Abdallah等[28]通過靜脈和神經(jīng)周圍兩種不同途徑0.5 μg/kg右美托咪定發(fā)現(xiàn)神經(jīng)阻滯的起效時間及持續(xù)時間均延長，但周圍神經(jīng)應(yīng)用圍術(shù)期相對安全。因此，右美托咪定對臂叢神經(jīng)阻滯麻醉起協(xié)同作用，可提高麻醉的安全性。

3.3 右美托咪定的神經(jīng)和器官保護作用

斷指再植手術(shù)中會使用止血帶，當松止血帶后，缺血的肢體會出現(xiàn)缺血再灌注損傷[29]。動脈血乳酸是反應(yīng)組織缺氧的重要指標之一[30]，靜脈血丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶(SOD)是反應(yīng)缺血再灌注損傷的常用指標[31]。國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：將右美托咪定應(yīng)用于大鼠的創(chuàng)傷性腦損傷模型中，發(fā)現(xiàn)通過Nrf2-ARE 信號通路對模型產(chǎn)生抗氧化作用。在COPD的大鼠模型中，右美托咪定可以通過抑制激活的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，降低炎癥因子水平，降低TNF-α 和IL-6 的表達；在缺血再灌注大鼠模型中，右美托咪定可下調(diào)缺血再灌注損傷后誘導(dǎo)型一氧化氮合酶水平，減少過氧化物及其介導(dǎo)的細胞毒性反應(yīng)發(fā)生和細胞因子釋放，減輕肺損傷[32-34]。Chen 等[35]的研究表明，右美托咪定通過α2受體調(diào)節(jié)的FAK信號通路改善腎缺血后微循環(huán)的通透性而起保護作用。研究表明右美托咪定通過膽堿能抗炎通路發(fā)揮神經(jīng)和器官保護作用，通過炎癥信號傳遞到迷走神經(jīng)中樞后，促進迷走神經(jīng)興奮，增加神經(jīng)末梢膽堿釋放，乙酰膽堿通過與單核／巨噬細胞、內(nèi)皮細胞上的α7亞基煙堿乙酰膽堿受體結(jié)合，抑制TNF-α、IL-1β 和HMGB1 等炎性介質(zhì)的過度釋放，從而拮抗全身性炎癥反應(yīng)，即膽堿能抗炎通路[36，37]。蔡秋瑾等[38]在斷指再植手術(shù)中應(yīng)用負荷量0.8 μg/kg，以0.4 μg/(kg.h)靜脈滴注維持，結(jié)果表明，右美托咪定組的腎上腺素（E）、去甲腎上腺素（NE）明顯低于對照組，有效地抑制應(yīng)激反應(yīng)。徐艷等[39，40]將右美托咪定應(yīng)用于斷指再植手術(shù)，發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以降低血漿中TNF-α、IL-1 的水平。目前研究均表明，右美托咪定在神經(jīng)和器官保護方面具有獨特的優(yōu)勢，應(yīng)用于斷指再植手術(shù)中，通過降低缺血再灌注損傷，降低炎癥反應(yīng)，提高再植的成活率。

3.4 右美托咪定在斷指再植術(shù)后的鎮(zhèn)痛作用

右美托咪定除了在術(shù)中應(yīng)用，還可以添加在術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛泵中用于斷指再植患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛。持續(xù)使用右美托咪定，可使患者手術(shù)后也能獲得滿意的鎮(zhèn)靜、抗焦慮效果，減少阿片類鎮(zhèn)痛藥的用量，降低不良反應(yīng)，增強鎮(zhèn)痛效果。國內(nèi)學(xué)者將右美托咪定復(fù)合舒芬太尼用于手術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛中，鎮(zhèn)痛效果好，降低不良反應(yīng)，明顯改善睡眠質(zhì)量，減少應(yīng)激反應(yīng)[41-45]。因此將右美托咪定應(yīng)用于斷指再植術(shù)后鎮(zhèn)痛中，也可以提高鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，減少術(shù)后不良事件的發(fā)生，提高斷指再植的成活率。

4 右美托咪定應(yīng)用于斷指再植術(shù)中的安全性

右美托咪定應(yīng)用于斷指再植術(shù)中可使患者在整個圍術(shù)期受益。但右美托咪定會出現(xiàn)劑量雙向性血壓變化和劑量依賴性心動過緩，快速、大劑量用藥會激活α1受體，引起血壓上升，小劑量可以抑制交感神經(jīng)，引起血壓下降。術(shù)中會增加心動過緩、高血壓、低血壓、嗜睡等不良反應(yīng)[46]。有動物實驗顯示，將2μg/kg 的右美托咪定注入硬膜外腔中可以引起極少數(shù)少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生脫髓鞘改變，因此超過2 μg/kg的右美托咪定可能對神經(jīng)產(chǎn)生損傷[47]。但在臨床中還未出現(xiàn)神經(jīng)損傷的報道。因此在斷指再植手術(shù)中應(yīng)用右美托咪定，須規(guī)范用藥，遵守用藥原則，嚴密監(jiān)測血壓、心率等生命體征，一旦出現(xiàn)異常應(yīng)及時處理。右美托咪定推薦小劑量應(yīng)用，提高安全性。

右美托咪定已廣泛應(yīng)用于斷指再植的整個圍術(shù)期，相對于其他輔助用藥有更大的優(yōu)勢，不但滿足圍術(shù)期的鎮(zhèn)靜需要，而且可以縮短神經(jīng)阻滯起效時間，延長阻滯時間，減少局麻藥的用量，降低局麻藥中毒的發(fā)生，還可以降低應(yīng)激反應(yīng)，維持血液動力學(xué)穩(wěn)定，降低炎癥反應(yīng)，抑制缺血再灌注損傷，提高斷指再植的成活率。但是考慮到右美托咪定應(yīng)用的不良反應(yīng)，多大劑量才能達到最佳的臨床效果，是未來應(yīng)該積極研究的問題。