厄貝沙坦聯(lián)合環(huán)磷酰胺對(duì)腎病綜合征患者T淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子的影響

劉云霞

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）病因較多，以腎小球基膜通透性增加為主要特征，表現(xiàn)為高脂血癥、低白蛋白血癥、高度水腫、大量蛋白尿，不僅會(huì)降低患者生活質(zhì)量，也會(huì)影響生命安全[1]。研究表明，腎病綜合征的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，多認(rèn)為與體液免疫有關(guān)[2-3]。臨床常使用細(xì)胞毒性藥物，如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A，可以緩解病情，但不良反應(yīng)較多。因老年患者抵抗力及耐受性較差，若長期使用細(xì)胞毒性藥物，會(huì)對(duì)腎臟造成損害，導(dǎo)致腎臟代償功能減退，給治療帶來一定風(fēng)險(xiǎn)[4]。本研究中，對(duì)腎病綜合征患者使用厄貝沙坦聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療的效果較好，可以改善T淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子水平，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月-2018年6月筆者所在醫(yī)院收治的腎病綜合征患者136例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為腎病綜合征；（2）依從性較強(qiáng)；（3）中途無出院或轉(zhuǎn)院意愿。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有抑郁癥、精神分裂癥；（2）妊娠期、哺乳期；（3）使用過激素或免疫抑制劑治療；（4）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜。隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組68例，男36例，女32例；年齡20～76歲，平均（48.3±3.4）歲。研究組68例，男40例，女28例；年齡19～74歲，平均（46.7±2.9）歲。兩組一般資料對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情并同意參加。

1.2 方法

兩組均需要保證適當(dāng)戶外運(yùn)動(dòng)和充足睡眠；飲食以清淡、低鹽為主；針對(duì)水腫給予利尿劑治療[5]。治療期間，密切監(jiān)測(cè)兩組電解質(zhì)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)、血常規(guī)、血壓等，防止出現(xiàn)其他不良反應(yīng)[6]。

1.2.1 對(duì)照組 應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療。注射用異環(huán)磷酰胺（海南錦瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113420）0.6～0.8 g/m2+5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注，1次/月，5 d/次。治療6個(gè)月后，根據(jù)病情可減少治療頻率，每3個(gè)月治療1次，連續(xù)治療12個(gè)月[7]。

1.2.2 研究組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用厄貝沙坦（浙江普洛家園藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123107）治療，溫水口服，1次/d，75～300 mg/次，3個(gè)月為一療程，治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組治療前、后T淋巴細(xì)胞亞群水平。采取患者空腹靜脈血，使用雙色流式細(xì)胞法對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群進(jìn)行檢測(cè)[8]。（2）比較兩組治療前、后細(xì)胞因子水平。治療前、后抽取靜脈血6 ml，以3 000 r/min離心5 min分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及白細(xì)胞介素-1（IL-1）水平。（3）比較兩組不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心嘔吐、血壓升高、肝功能異常、皮疹。（4）比較兩組臨床療效。分為完全緩解、顯著緩解、部分緩解、無效。完全緩解：血漿白蛋白＞40 g/L，連續(xù)3次24 h尿蛋白＜0.15 g，腎功能恢復(fù)正常，水腫等臨床表現(xiàn)消失；顯著緩解：腎功能基本恢復(fù)正常，水腫等臨床表現(xiàn)顯著改善，血漿白蛋白為35～40 g/L，連續(xù)3次24 h尿蛋白為0.15～0.35 g；部分緩解：腎功能好轉(zhuǎn)，水腫等臨床表現(xiàn)逐漸減輕，血漿白蛋白為30～34 g/L，連續(xù)3次24 h尿蛋白為0.36～3.50 g；無效：水腫等臨床表現(xiàn)未減輕，腎功能未見好轉(zhuǎn)甚至惡化，血漿白蛋白及24 h尿蛋白水平無改善?？傆行?（完全緩解+顯著緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 18.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x-±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前、后T淋巴細(xì)胞亞群水平對(duì)比

治療前兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組CD8+低于對(duì)照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組治療前、后細(xì)胞因子水平對(duì)比

治療前兩組細(xì)胞因子水平對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)對(duì)比

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表1 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平對(duì)比 [%，（x-±s）]

表2 兩組治療前、后細(xì)胞因子水平對(duì)比 [ng/L，（x-±s）]

表2（續(xù)）

表3 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 例（%）

2.4 兩組臨床療效對(duì)比

研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組臨床療效對(duì)比 例（%）

3 討論

腎病綜合征的主要表現(xiàn)：（1）高脂血癥，血漿膽固醇 ＞5.17 mmol/L；（2）大量蛋白尿＞3.5 g/d；（3）不同程度水腫；（4）低白蛋白血癥，血清白蛋白＜30 g/L。低白蛋白血癥和大量蛋白尿?yàn)樵\斷腎病綜合征標(biāo)準(zhǔn)[9]。

腎病綜合征主要臨床特征之一為低白蛋白血癥。由于腎臟內(nèi)固有細(xì)胞受外界誘因而發(fā)生纖維化病理改變，致使腎小球?yàn)V過屏障功能發(fā)生障礙，從而直接導(dǎo)致大量蛋白質(zhì)從尿液中丟失。血液中過多的蛋白隨尿液排出體外而不能被人體重吸收利用，血液蛋白成分降低而形成低白蛋白血癥[10]。低白蛋白血癥可使血漿中水分不斷滲入組織間隙導(dǎo)致水腫。同時(shí)，由于血漿膠體滲透壓降低，可造成胸、腹腔積液。肝臟代償合成蛋白無選擇性，因此可增加脂蛋白及白蛋白的合成。高脂血癥產(chǎn)生原因主要包括：（1）脂蛋白分子量較大，不會(huì)隨尿液丟失，不斷蓄積于機(jī)體內(nèi)；（2）脂蛋白降解酶輔助因子的分子量較小，可隨尿液丟失，導(dǎo)致酶活性下降，減少脂蛋白降解[11]。

環(huán)磷酰胺屬于細(xì)胞毒性藥物，可抑制細(xì)胞DNA合成及免疫細(xì)胞增殖，同時(shí)還可抑制機(jī)體免疫反應(yīng)[12]。厄貝沙坦屬于AngⅡ（血管緊張素Ⅱ）受體阻滯劑，可抑制AngⅠ（血管緊張素Ⅰ）轉(zhuǎn)化為AngⅡ，以及特異性拮抗AT1，阻止AT1和AngⅡ結(jié)合；同時(shí)，可抑制醛固酮釋放及血管收縮，從而改變基底膜通透性，延緩腎小球硬化，抑制水鈉重吸收，更好保護(hù)腎臟功能。

腎病綜合征的發(fā)生和發(fā)展過程由多因素參與，可造成機(jī)體炎癥因子、免疫水平異常等現(xiàn)象。TNF-α、IL-8、IL-6、IL-1均為細(xì)胞炎癥因子，在正常情況下不表達(dá)或低表達(dá)。CD3+是成熟T淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志，CD4+是輔助性T淋巴細(xì)胞，CD8+是抑制/殺傷性T淋巴細(xì)胞，CD4+/CD8+可以更準(zhǔn)確體現(xiàn)機(jī)體免疫水平。本次研究中，通過對(duì)比兩組治療前、后T淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子水平，結(jié)果顯示，治療前兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組CD8+低于對(duì)照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組（P＜0.05）；治療前兩組細(xì)胞因子水平對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α均低于對(duì)照組（P＜0.05）。說明厄貝沙坦聯(lián)合環(huán)磷酰胺可以更好地發(fā)揮協(xié)同作用，提高機(jī)體抵抗力，改善T淋巴細(xì)胞水平，幫助患者更快恢復(fù)；同時(shí)，厄貝沙坦聯(lián)合環(huán)磷酰胺還可以降低炎癥因子水平，更好地阻止疾病發(fā)展。

對(duì)兩組治療后不良反應(yīng)及臨床療效進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），進(jìn)一步說明聯(lián)合用藥可以提高患者的耐受性，增加安全性，提升治療效果。

綜上所述，厄貝沙坦聯(lián)合環(huán)磷酰胺對(duì)于改善腎病綜合征患者T淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子水平效果理想，臨床上應(yīng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用。