抗癌神藥“PD-1”的戰(zhàn)爭

張曙霞

首款國產(chǎn)PD-1單抗——特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）售價剛剛公布，圍繞抗癌“神藥”的市場爭奪戰(zhàn)就已經(jīng)硝煙四起。

近日，君實生物公布拓益的定價為7200元/240mg（支），年治療費用約18.72萬元，不及進(jìn)口藥帕博利珠單抗（Keytruda，簡稱K藥）的三分之一。

截至目前，國內(nèi)共有4款PD-1藥物上市，分別為跨國藥企默沙東的K藥、百時美施貴寶的納武利尤單抗（Opdivo，簡稱O藥），國內(nèi)創(chuàng)新藥企君實生物的拓益及信達(dá)生物的信迪利單抗（商品名：達(dá)伯舒）。

雖然兩款進(jìn)口藥從獲批時間上占得先機，但國產(chǎn)藥憑借巨大的價格優(yōu)勢切入市場，有望分得一杯羹。而后續(xù)恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、阿斯利康、羅氏等國內(nèi)外眾多強有力的競爭者接連殺入，誰能拔得頭籌，誰又會鎩羽而歸，尚不得而知。

“短期內(nèi)由于同質(zhì)化競爭，價格戰(zhàn)在所難免。”思路迪創(chuàng)始人熊磊告訴《財經(jīng)國家周刊》記者，從長遠(yuǎn)看，藥企要想站穩(wěn)腳跟，必須走差異化發(fā)展路徑，深耕“適應(yīng)證”細(xì)分市場，找到合適的患病人群，在療效和安全等方面形成優(yōu)勢。

價格戰(zhàn)

O藥和K藥先后于2018年6月和7月在中國內(nèi)地上市，前者獲批用于非小細(xì)胞肺癌，后者適應(yīng)證為黑色素瘤。

兩款進(jìn)口藥為中國內(nèi)地患者定制了全球最低的“友情價”：O藥零售價為9260元/100mg，定價僅為美國一半;K藥零售價為17918元/100mg，其在美國售價約合33000元人民幣，中國香港售價約26500元人民幣。

20 萬

后續(xù)上市的國產(chǎn)PD-1 年費用定價大概率會在20 萬元上下浮動10% 左右，不會有太大差距。

兩者均是按體重給藥，O藥用量為3mg/kg/2周，K藥為2mg/kg/3周。以60kg患者為例，使用O藥一年的費用約48萬元，使用K藥一年的費用約62萬元。

雖然兩款進(jìn)口抗癌藥從獲批時間上占得先機，但國產(chǎn)藥憑借巨大的價格優(yōu)勢切入市場，有望分得一杯羹。

對于低收入患者，K藥提供3+3（買3個療程送3個療程）贈藥政策，相當(dāng)于年費用降低一半，低?；颊邉t可以免費使用24個月。接近百時美施貴寶的相關(guān)人士稱，O藥也將于近期公布贈藥計劃。

專家表示，正是因為國內(nèi)創(chuàng)新藥企在免疫藥研發(fā)領(lǐng)域緊追不舍，兩款進(jìn)口藥才在中國市場給出全球最低價，以求快速搶占市場。

O藥、K藥的策略立竿見影。2018年8月28日，O藥在華上市首日的銷售額就突破5000萬元;2018年9月20日，K藥開出全國第一張?zhí)幏健?/p>

兩款藥物的全國總代理上海醫(yī)藥的業(yè)績報表顯示，截至2018年9月30日，O藥、K藥的分銷收入就分別高達(dá)1.9 億元和1.5 億元。

即便如此，國產(chǎn)PD-1的價格優(yōu)勢仍讓進(jìn)口藥不敢小覷。

按照君實的定價，60kg患者使用拓益年費用為18.72萬元，不到K藥的三分之一。對低收入患者，君實提供的是4+4（買4個療程送4個療程）慈善贈藥計劃。初步估算，如該計劃可覆蓋一年或更長治療周期，患者實際一年用藥費用約為9.36萬元。

業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，拓益的定價考慮了后續(xù)醫(yī)保談判降價40%左右的空間，也就是說，如果拓益進(jìn)入醫(yī)保，后者支付的年費用可能是10萬元左右。

除了拓益，第二款國產(chǎn)PD-1單抗——信達(dá)生物研發(fā)的達(dá)伯舒也于2018年年末順利上市，適應(yīng)證為復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，目前價格尚未公布。

“相比進(jìn)口藥，達(dá)伯舒的價格極具競爭力?！毙胚_(dá)生物董事長俞德超告訴《財經(jīng)國家周刊》記者。

而且，緊隨信達(dá)之后，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗、百濟(jì)神州替雷利珠單抗均處于審評階段，申請適應(yīng)證均為復(fù)發(fā)或進(jìn)展霍奇金淋巴瘤，已納入優(yōu)先審評。

恒瑞醫(yī)藥在2018年12月初舉辦的帶量采購電話會議上曾表示，卡瑞利珠單抗預(yù)計會在1～2個月內(nèi)獲批，正在調(diào)研患者的支付能力和分析競爭對手的策略，定價會比進(jìn)口低，但也不會低很多。

“國產(chǎn)和進(jìn)口PD-1的價格戰(zhàn)已經(jīng)開始了，但國產(chǎn)藥物之間發(fā)生價格戰(zhàn)的可能性不大?！鄙鲜鰳I(yè)內(nèi)人士表示，考慮到企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)成本及利潤需求等因素，后續(xù)上市的國產(chǎn)PD-1年費用定價大概率會在20萬元上下浮動10%左右，不會有太大差距。

搶占適應(yīng)證

價格不是全部。適應(yīng)證的范圍大小，將直接決定各家PD-1產(chǎn)品的市場規(guī)模。

“先得到適應(yīng)證批準(zhǔn)的公司會占據(jù)領(lǐng)先優(yōu)勢，越到后面，臨床試驗入組越困難，即使批準(zhǔn)了，市場空間也會比較小?！贬t(yī)藥行業(yè)專家黃建平撰文稱。

可以說，短期內(nèi)，搶占適應(yīng)證也將成為各藥企競爭的重點。

從適應(yīng)證上看，進(jìn)口藥在開發(fā)進(jìn)度方面具有一定優(yōu)勢。在美國，自2014年被FDA批準(zhǔn)上市，K藥適應(yīng)證已擴(kuò)大到15種，包括黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌等11個瘤種;O藥適應(yīng)證已達(dá)17種，囊括肺癌、黑色素瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌等9個瘤種。

正是因為不斷獲批的新適應(yīng)證，K藥和O藥上市短短三年就在全球市場合計實現(xiàn)近100億美元的年銷售額，且至今保持高增速。

在中國，K藥目前獲批的適應(yīng)證只有黑色素瘤，O藥獲批的適應(yīng)證為非小細(xì)胞肺癌。但根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，K藥正在開展10項臨床試驗，適應(yīng)證包括非小細(xì)胞肺癌、晚期食管癌、晚期肝癌、胃癌等，其中8項都已進(jìn)入Ⅲ期臨床;O藥正在開展18項臨床試驗，適應(yīng)證包括食管癌、腎癌、胃癌、胸膜間皮瘤、肝癌、尿路上皮癌等，其中15項都已進(jìn)入Ⅲ期。

國內(nèi)幾家企業(yè)也在努力開拓適應(yīng)證。

拓益首個獲批的適應(yīng)證為黑色素瘤，與K藥直接廝殺。信達(dá)、恒瑞、百濟(jì)神州均選擇了經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤作為上市突破口，回避了與K藥、O藥在實體瘤適應(yīng)證上的正面交鋒。

在適應(yīng)證拓展方面，根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，恒瑞的卡瑞利珠單抗領(lǐng)先，在國內(nèi)共有29項臨床試驗，囊括晚期肝癌、鼻咽癌、晚期食管癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等16個適應(yīng)證，其中8項進(jìn)入Ⅲ期臨床;百濟(jì)神州的替雷利珠單抗正在進(jìn)行19項臨床試驗，針對晚期實體瘤、胃癌、肝癌、肺癌等14個適應(yīng)證，其中7項已進(jìn)入Ⅲ期臨床;信達(dá)的達(dá)伯舒正在進(jìn)行10項臨床試驗，針對晚期肝癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、食管癌等瘤種，其中5項已進(jìn)入Ⅲ期臨床;君實的拓益共有19項臨床試驗，囊括肝癌、鼻咽癌、非小細(xì)胞肺癌、晚期腎癌等適應(yīng)證，其中3項已進(jìn)入Ⅲ期臨床。

從適應(yīng)證選擇和研發(fā)進(jìn)展看，非小細(xì)胞肺癌各家均有涉及，除了已經(jīng)上市的O藥，K藥、恒瑞的卡瑞利珠、信達(dá)的達(dá)伯舒、百濟(jì)神州的替雷利珠都已進(jìn)入臨床Ⅲ期;肝癌則有6家均進(jìn)入臨床Ⅲ期。可以預(yù)見，接下來大癌種中，非小細(xì)胞肺癌和肝癌領(lǐng)域?qū)⒂幸粓鰫簯?zhàn)。

值得一提的是，君實在適應(yīng)證選擇上策略性突出，除了優(yōu)先開發(fā)黑色素瘤、鼻咽癌等小眾市場外，還做了其他幾家并未入局的晚期三陰乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤等適應(yīng)證，不過尚處于I期臨床。

此外，百濟(jì)神州選擇了高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷型（dMMR）實體瘤的適應(yīng)證，且進(jìn)入臨床Ⅱ期。2017年5月，K藥用于該適應(yīng)證獲得FDA批準(zhǔn)，成為首款不針對腫瘤類型、而針對腫瘤標(biāo)記物的抗腫瘤療法，具有里程碑意義。

咨詢公司Frost & Sullivan預(yù)測，2019年中國PD-1市場規(guī)模12億元人民幣，其中國產(chǎn)藥不足1億元;但隨著國產(chǎn)藥獲批適應(yīng)證不斷擴(kuò)展，市場營銷力度增強，2025年，中國整體市場規(guī)模近800億元人民幣，國產(chǎn)藥份額將超過進(jìn)口藥。

熊磊則認(rèn)為，從中長期看，不太可能出現(xiàn)一家獨大或者少數(shù)幾家公司覆蓋所有適應(yīng)證的情況，每個適應(yīng)證領(lǐng)域?qū)a(chǎn)生四五家頭部企業(yè)，形成差異化競爭格局。

療效之爭

除價格和適應(yīng)證，各入局者還將在療效上展開激烈競爭。

從公開數(shù)據(jù)上看，國產(chǎn)PD-1在諸多臨床指標(biāo)上都有不弱甚至優(yōu)于進(jìn)口藥的表現(xiàn)。

例如，適應(yīng)證同為黑色素瘤的拓益和K藥相比，臨床研究結(jié)果顯示，拓益治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）為17.3%， 疾病控制率（DCR）57.5%，1年生存率69.3%，而K藥的客觀緩解率為16.7%，疾病控制率38.2%，1年生存率50.8%。

又如，根據(jù)信達(dá)生物招股書，達(dá)伯舒對靶點的親和力分別是K藥和O藥的10倍、50倍，同時在給定藥物濃度下比O藥占據(jù)更多可用PD-1結(jié)合位點;而采用達(dá)伯舒免疫治療復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤的緩解率達(dá)80.4%。

恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州的公開數(shù)據(jù)也相當(dāng)好看：針對復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者，卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗緩解率分別達(dá)84.8%和85.7%。

多位業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，PD-1單藥效果仍相對有限，尤其是針對大多數(shù)實體瘤。為了給患者帶來更好的生存獲益，聯(lián)合治療正成為PD-1等免疫治療藥物競爭的重要方向之一。

目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)兩款PD-1相關(guān)聯(lián)合療法，分別是O藥與Yervoy聯(lián)合用于黑色素瘤和晚期腎癌的治療、K藥聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）一線治療非小細(xì)胞肺癌。

國內(nèi)藥企也在積極探索PD-1單抗與化療、放療、抗血管靶向治療及其他免疫治療的聯(lián)合治療方案。例如，君實的拓益聯(lián)合化療治療晚期鼻咽癌、信達(dá)的達(dá)伯舒單抗聯(lián)合TP方案治療一線食管鱗癌、恒瑞的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期肝癌等項目，均在進(jìn)行Ⅲ期臨床。

“如果一個公司開發(fā)出多種聯(lián)合治療方案，那么就形成了差異化競爭格局，有網(wǎng)絡(luò)化的收費公路，可以一定程度上避開價格競爭，并且?guī)悠渌幬锏匿N售?！秉S建平表示。

此外，有業(yè)內(nèi)人士擔(dān)心國內(nèi)藥企的產(chǎn)能問題。百濟(jì)神州中國區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱曾在公開論壇上表示，由于PD-1是抗體大分子，復(fù)雜的生產(chǎn)過程決定其今后幾個月或幾年的競爭主要在于產(chǎn)能和質(zhì)量保證。

據(jù)了解，君實、信達(dá)、恒瑞等都儲備了巨量的產(chǎn)能。例如，君實擁有上海和蘇州兩個生產(chǎn)基地，其中上海臨港基地還在建設(shè)當(dāng)中。到2019年，會完成12000升的生產(chǎn)線，2020年達(dá)到24000升，預(yù)計整體可供至少15萬人所需。

俞德超告訴記者，達(dá)伯舒現(xiàn)有產(chǎn)能是3條1000升，在調(diào)試中的有6條3000升，是目前國內(nèi)PD-1廠家中落成的產(chǎn)能最大且具有國際標(biāo)準(zhǔn)的PD-1生產(chǎn)工廠。

“短期內(nèi)，產(chǎn)能可能是制約因素，但不是主要問題，各家很快都會補齊?！毙芾谡f。