循證醫(yī)學(xué)中的生物信息學(xué)應(yīng)用及教學(xué)初步探討

胡廣 袁海寧 張學(xué)禮

摘? ?要：循證醫(yī)學(xué)和生物信息學(xué)是兩個(gè)新興的獨(dú)立學(xué)科。隨著大數(shù)據(jù)技術(shù)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展， 循證醫(yī)學(xué)與生物信息學(xué)的交叉融合將會(huì)產(chǎn)生“新醫(yī)科”或者“新理工科”。同時(shí)，生物信息學(xué)在循證醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用使得其研究范式也有了很大轉(zhuǎn)變。本文對(duì)生物信息學(xué)在循證醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行了總結(jié)，并做出了展望。根據(jù)調(diào)研結(jié)果，我們對(duì)循證醫(yī)學(xué)中的生物信息學(xué)教學(xué)進(jìn)行了初步探討。

關(guān)鍵詞：Meta 分析? 組學(xué)? 數(shù)據(jù)庫(kù)? 專業(yè)教育

中圖分類號(hào)：R-05? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文章編號(hào)：1674-098X（2019）09（c）-0224-03

1? 循證醫(yī)學(xué)與生物信息學(xué)

循證醫(yī)學(xué)是20世紀(jì)90年代發(fā)展起來(lái)的新興醫(yī)學(xué)學(xué)科，自從誕生以來(lái)，從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)逐步拓展到當(dāng)代醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，是經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)向以客觀證據(jù)為決策依據(jù)的當(dāng)代醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵方式[1]。國(guó)際循證醫(yī)學(xué)組織1992年首次對(duì)其做出了明確的定義：“循證醫(yī)學(xué)是系統(tǒng)檢索、評(píng)價(jià)和使用當(dāng)前可得到的研究發(fā)現(xiàn)，將其作為臨床決策依據(jù)的過(guò)程”[2]。此定義突出了醫(yī)學(xué)證據(jù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的重要性，也說(shuō)明了醫(yī)生應(yīng)該全面的，運(yùn)用現(xiàn)有的科學(xué)研究手段認(rèn)真的搜集證據(jù)來(lái)指導(dǎo)診療患者。目前循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)廣泛得到了科學(xué)界的認(rèn)可，其中薈萃（Meta）分析和系統(tǒng)性評(píng)論已成為循證醫(yī)學(xué)中的重要分析手段[3]。

另一方面，生物信息學(xué)基于生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)，以研究生物信息的采集、存儲(chǔ)、處理、解讀為目的，綜合應(yīng)用計(jì)算機(jī)和數(shù)理統(tǒng)計(jì)等方法和技術(shù)，全面地解讀生命的奧秘[4]。醫(yī)學(xué)的發(fā)展，芯片、高通量測(cè)序、質(zhì)譜等各種診療手段的出現(xiàn)，由此而產(chǎn)生的醫(yī)學(xué)尤其是生物醫(yī)學(xué)相關(guān)大數(shù)據(jù)爆炸性的增長(zhǎng)[5]。海量的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)蘊(yùn)含著巨大的寶藏，如何挖掘其中的價(jià)值，尋找新的研究證據(jù)，成為醫(yī)務(wù)研究工作者不可避免的問(wèn)題。應(yīng)用生物信息中多組學(xué)相關(guān)的技術(shù)對(duì)已發(fā)表的數(shù)據(jù)庫(kù)中的實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘，全方位的解讀生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，同時(shí)結(jié)合樣本的臨床數(shù)據(jù)，可以為臨床診療提供深度、可靠決策依據(jù)。所以，生物信息學(xué)已經(jīng)逐步發(fā)展為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵技術(shù)方法[6]。

循證醫(yī)學(xué)的研究范式正在發(fā)生深刻的變革，生物信息學(xué)將為挖掘多層次臨床與研究數(shù)據(jù)提供有力的技術(shù)手段，從而成為循證醫(yī)學(xué)共同決策實(shí)踐中的一個(gè)關(guān)鍵要素（如圖1）。目前，生物信息學(xué)在循證醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用才剛剛起步，急需培養(yǎng)一定的專業(yè)人才。針對(duì)循證醫(yī)學(xué)的學(xué)科性質(zhì)，如何更加合理進(jìn)行專業(yè)的生物信息學(xué)人才的教學(xué)和培養(yǎng)值得探討和研究[7]。

2? 生物信息學(xué)在循證醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用現(xiàn)狀

生物信息學(xué)在循證醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用現(xiàn)狀主要分為兩類研究：基于生物信息學(xué)的Meta分析和循證醫(yī)學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建。

2.1 基于生物信息學(xué)的Meta分析

Meta分析是一種對(duì)不同研究結(jié)果進(jìn)行收集、合并及統(tǒng)計(jì)分析的方法，其主要目的是將以往的研究結(jié)果整合為更為客觀的綜合反映出來(lái)。由于多組學(xué)研究的蓬勃發(fā)展，傳統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)研究對(duì)象數(shù)據(jù)有了多樣性的發(fā)展。生物信息學(xué)技術(shù)在Meta分析中的應(yīng)用一般表現(xiàn)在對(duì)于測(cè)序數(shù)據(jù)的整合分析。其基本思路通常從相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)如GEO/TCGA等下載基因表達(dá)數(shù)據(jù)，用常規(guī)生物信息學(xué)方法進(jìn)行疾病特異基因差異表達(dá)，找出候選基因列表，隨后進(jìn)行Meta分析，并結(jié)合傳統(tǒng)生物信息學(xué)分析方法得出最后結(jié)論。結(jié)合Meta分析，我們整合了多種組學(xué)數(shù)據(jù)，包括基因表達(dá)譜、MicroRNA芯片以及Chip-Seq的數(shù)據(jù)，尋找到與神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生相關(guān)的通路[8]。使用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，用邏輯回歸處理微陣列芯片數(shù)據(jù)得到2×2表，結(jié)合傳統(tǒng)的診斷Meta分析，預(yù)測(cè)CHGA為有效的大腸癌診斷標(biāo)志物[9]。

2.2 循證醫(yī)學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建

數(shù)據(jù)庫(kù)是生物信息學(xué)研究的重要組成部分，而隨著高通量測(cè)序技術(shù)及臨床電子病歷的發(fā)展和完善，越來(lái)越多的基于生物信息學(xué)思想和技術(shù)的專業(yè)循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)被建立了起來(lái)[10]。構(gòu)建循證醫(yī)學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，并對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行整合建模分析，可以從數(shù)據(jù)中獲得隱含的先驗(yàn)知識(shí)，將為循證醫(yī)學(xué)的研究提供更多的證據(jù)支持。這里推薦一些在國(guó)際期刊發(fā)表的相關(guān)實(shí)用數(shù)據(jù)庫(kù)：癌癥基因表達(dá)Meta分析數(shù)據(jù)庫(kù)CancerMA（http：//www.cancerma.org.uk），基因組學(xué)實(shí)驗(yàn)相關(guān)Meta分析數(shù)據(jù)庫(kù)AnnotCompute （http：//www.cbil.upenn.edu/annotCompute/），表達(dá)序列數(shù)據(jù)相關(guān)Meta分析數(shù)據(jù)庫(kù)CancerEST（http：//www.cancerest.org.uk），微陣列數(shù)據(jù)相關(guān)Meta分析數(shù)據(jù)庫(kù)M2 DB（http：//metadb. bmes.nthu.edu.tw/m2db/）。我們也建立了大腸癌生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)庫(kù)CBD（http：//sysbio.suda.edu.cn/CBD/index.html），其中收錄了所有大腸癌生物標(biāo)志物的生物醫(yī)學(xué)信息，用戶可以直接下載相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行診斷/治療/預(yù)后Meta分析。

3? 大數(shù)據(jù)時(shí)代下生物信息技術(shù)在循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展前景

循證醫(yī)學(xué)伴隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展而深化，在大數(shù)據(jù)的時(shí)代背景下，應(yīng)用生物信息學(xué)挖掘海量的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，多學(xué)科結(jié)合的方式搜集疾病診療的依據(jù)，能夠極大提高和豐富循證醫(yī)學(xué)效能，加快推動(dòng)循證醫(yī)學(xué)進(jìn)入個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代。根據(jù)Hood博士的“P4醫(yī)學(xué)”理論，隨著個(gè)人身體特征大數(shù)據(jù)的積累，我們完全可以利用相關(guān)生物信息學(xué)的方法來(lái)對(duì)傳統(tǒng)循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行更深入的輔助研究，從而得到更準(zhǔn)確/更實(shí)際的結(jié)論。

疾病預(yù)防。在疾病預(yù)防的循證醫(yī)學(xué)研究中，生物信息學(xué)具體可應(yīng)用在：通過(guò)構(gòu)建疾病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)庫(kù)及模型，利用大數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)未病，幫人們規(guī)避負(fù)面的生活習(xí)慣及環(huán)境。

疾病診斷。在疾病診斷的循證醫(yī)學(xué)研究中，可以通過(guò)生物信息學(xué)方法分析測(cè)序數(shù)據(jù)，得到2×2表，進(jìn)行診斷Meta分析。

疾病治療。在疾病治療的循證醫(yī)學(xué)研究中，可以通過(guò)生物信息學(xué)方法尋找潛在疾病治療相關(guān)生物標(biāo)志物，對(duì)這些潛在生物標(biāo)志物進(jìn)行疾病治療相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)研究。

疾病預(yù)后。整合以上三個(gè)方面的方法，構(gòu)建預(yù)后相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)及模型，對(duì)疾病進(jìn)行有效預(yù)后;通過(guò)測(cè)序數(shù)據(jù)尋找預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物，進(jìn)行預(yù)后Meta分析等。

4? 教學(xué)初步探討

循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的生物信息學(xué)教學(xué)最重要的就是要理解循證醫(yī)學(xué)的研究目的，并結(jié)合其與生物信息學(xué)的交叉特性， 培養(yǎng)“循證醫(yī)學(xué)偏倚性”的生物信息學(xué)人才。本文下面將從三個(gè)方面對(duì)循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的生物信息學(xué)教學(xué)提出初步探討。

4.1 針對(duì)循證醫(yī)學(xué)的生物信息學(xué)教育的師資培養(yǎng)

人才培養(yǎng)，師資先行。在充分理解交叉學(xué)科的特性和定位的基礎(chǔ)上，需要建立一支具有循證醫(yī)學(xué)或者醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)背景的教師， 同時(shí)還需要參與教學(xué)與人才培養(yǎng)的任課老師具有從事生物信息學(xué)相關(guān)課題研究經(jīng)驗(yàn)。在教學(xué)實(shí)踐中，要求教師在教授過(guò)程中充分利用循證的思想，將生物信息專業(yè)知識(shí)與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有效的結(jié)合起來(lái)進(jìn)行教學(xué)決策。此外，教師應(yīng)該同時(shí)緊跟生物信息學(xué)和循證醫(yī)學(xué)發(fā)展方向，了解兩個(gè)領(lǐng)域的前沿動(dòng)態(tài)，并引導(dǎo)學(xué)生參與相關(guān)的課題研究。

4.2 根據(jù)循證醫(yī)學(xué)指南進(jìn)行生物信息學(xué)教材編寫

在循證醫(yī)學(xué)教育實(shí)踐中，已經(jīng)建立了十分明確的證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施步驟，同時(shí)大量指導(dǎo)文獻(xiàn)，包括指南、手冊(cè)以及成熟的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，也已被撰寫并收錄在教育學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中， 比如Campell 協(xié)作網(wǎng)、教學(xué)資源信息中心（ERIC）等。從生物信息學(xué)的角度，如何將生物信息學(xué)的前沿技術(shù)與循證醫(yī)學(xué)指南結(jié)合起來(lái)給醫(yī)學(xué)工作者提供更加與時(shí)俱進(jìn)的研究決策參考。但是目前生物信息學(xué)本身的教材建設(shè)都存在著很多不足，所以根據(jù)循證醫(yī)學(xué)指南進(jìn)行生物信息學(xué)教材編寫是循證醫(yī)學(xué)的生物信息學(xué)教育中課程體系的建設(shè)的基礎(chǔ)，任重而道遠(yuǎn)。

4.3 教學(xué)實(shí)踐中，以前沿生物信息技術(shù)為基礎(chǔ)，以臨床應(yīng)用為導(dǎo)向

在教學(xué)實(shí)踐中，強(qiáng)調(diào)生物醫(yī)學(xué)的培養(yǎng)模式偏向于應(yīng)用于生物信息學(xué)工具解決臨床醫(yī)學(xué)研究中的實(shí)際問(wèn)題。以循證醫(yī)學(xué)中的傳統(tǒng)技術(shù)手段為基礎(chǔ)，比如講授Meta分析軟件的應(yīng)用， 包括Stata、RevMan、R語(yǔ)言等。以前沿生物信息技術(shù)為另一個(gè)技術(shù)基礎(chǔ)， 包括各種組學(xué)數(shù)據(jù)分析方法，生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建技術(shù)，以及臨床醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、數(shù)據(jù)建模、機(jī)器學(xué)習(xí)等人工智能前沿技術(shù)。

生物信息技術(shù)的教學(xué)目標(biāo)是滿足醫(yī)生的臨床需要，以便其做出決策。所以在教學(xué)過(guò)程中還需要培養(yǎng)學(xué)生如何在臨床實(shí)踐中學(xué)會(huì)應(yīng)用由生物信息學(xué)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)信息。比如應(yīng)用生物信息學(xué)技術(shù)將精準(zhǔn)醫(yī)療所產(chǎn)生的非結(jié)構(gòu)，半結(jié)構(gòu)化的基因或蛋白數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床使用的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，形成臨床醫(yī)生看的懂的有用信息，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的精準(zhǔn)診斷、治療和預(yù)后。另外，也要培養(yǎng)臨床醫(yī)務(wù)工作者在進(jìn)行醫(yī)療決策過(guò)程中，如何系統(tǒng)應(yīng)用醫(yī)學(xué)搜索工具，相關(guān)的專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)，以方便循證醫(yī)學(xué)的日常工作的順利進(jìn)行。

參考文獻(xiàn)

[1] 喻佳潔， 李琰， 陳雯雯，等.從循證醫(yī)學(xué)到循證科學(xué)的必然趨勢(shì)[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2019， 19（1）：119.

[2] 何權(quán)瀛.如何科學(xué)地制定臨床決策——循證醫(yī)學(xué)、指南共識(shí)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、整合醫(yī)學(xué)與臨床決策[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)（B）， 2016， 37（6）：1.

[3] 袁海寧.新生兒膿毒血癥診斷標(biāo)記物的Meta-分析[D].蘇州大學(xué)，2014.

[4] 明文龍， 李晟， 羅幸，等.生物信息學(xué)本科人才培養(yǎng)的調(diào)研與思考[J].生物信息學(xué)， 2018， 16（2）： 65.

[5] 胡瑞峰， 邢小燕， 孫桂波，等.大數(shù)據(jù)時(shí)代下生物信息技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)， 2014， 49（11）： 1512.

[6] 張國(guó)慶， 李亦學(xué)， 王澤峰，等.生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)發(fā)展的新挑戰(zhàn)與趨勢(shì)[J].中國(guó)科學(xué)院院刊， 2018， 33（8）： 853.

[7] 胡楊.《生物信息學(xué)》課程教學(xué)模式探討[J].生物信息學(xué)， 2018， 16（2）： 72.

[8] Hu Y， Li J， Yan W，等.Identifying novel glioma associated pathways based on systems biology level meta-analysis[J].BMC SYST BIOL， 2013， 7 Suppl 2： S9.

[9] Zhang X， Zhang H， Shen B，等.Chromogranin-A Expression as a Novel Biomarker for Early Diagnosis of Colon Cancer Patients[J].INT J MOL SCI， 2019， 20（12）.

[10]朱妍昕， 徐維.國(guó)外知名循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)比較[J].醫(yī)學(xué)信息學(xué)雜志， 2017， 38（4）： 82.