microRNA在甲狀腺癌中的研究進(jìn)展

蔣洪棉　朱世龍　朱曉菲　韋芳　羅麗鳳

【摘要】 甲狀腺癌在臨床中是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤， 近年來(lái)患者的發(fā)病率逐年上升， 在臨床中備受關(guān)注。其發(fā)病原因尚不清楚， 有相關(guān)研究顯示， 甲狀腺癌發(fā)病受多種因素如性別、年齡、地域、種族等差異的相關(guān)影響， 主要發(fā)病因素如電離輻射、碘攝取過(guò)多或過(guò)少、遺傳因素等。在甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展中microRNA（miRNA）作為關(guān)鍵環(huán)節(jié)。除此外其可能作為診斷甲狀腺癌的標(biāo)記分子， 在治療甲狀腺癌中有新的突破。

【關(guān)鍵詞】 甲狀腺腫瘤;microRNA;進(jìn)展

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.36.106

在外科病中甲狀腺瘤作為較常見(jiàn)的病種之一， 目前階段隨大家生活方式及條件大大改善， 其發(fā)病率呈不斷大幅增高現(xiàn)象， 具有發(fā)病急聚、病情變化速度快、病情嚴(yán)重等特點(diǎn)， 嚴(yán)重影響患者的生活、工作， 因此需及早對(duì)其進(jìn)行診斷治療。發(fā)病人群較廣泛， 其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜， 患者若不及時(shí)接受治療， 甚至?xí){到患者的生命。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)miRNA對(duì)甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展起關(guān)鍵作用， 因此對(duì)其綜述如下。

1 miRNA概述

微小RNA（miRNA）其長(zhǎng)度約是由22個(gè)核苷酸構(gòu)成的非編碼單鏈分子RNA， 通過(guò)內(nèi)源基因編碼積極參與植物、動(dòng)物轉(zhuǎn)錄后基因簇組成基因組等。人體中30%的蛋白質(zhì)是經(jīng)其進(jìn)行參與調(diào)節(jié)表達(dá)的， 與此同時(shí)在細(xì)胞發(fā)育、增殖、分化及凋亡中扮演重要角色[1]。miRNA的結(jié)構(gòu)特征包括：真核生物內(nèi)存有非編碼序列是由21～23個(gè)核苷酸單鏈構(gòu)成， 且在3末端部位存在1～2個(gè)堿基長(zhǎng)度;物種間具有高度保守性、時(shí)間性、組織特異性;結(jié)合基因序列的側(cè)翼區(qū)可進(jìn)行互補(bǔ)配對(duì)， 同時(shí)抑制或抑制靶miRNA翻譯;基因簇中多數(shù)的miRNA基因存在形式通常為順?lè)词浇Y(jié)構(gòu);核酸酶Dicer作用在前體雙鏈部位， 所取得的產(chǎn)物含5端磷酸基、核苷酸3端羥基[2]。核內(nèi)及細(xì)胞質(zhì)的同時(shí)加工產(chǎn)生miRNA。

miRNA基因主要在RNA聚合酶Ⅱ的作用下， 直接轉(zhuǎn)錄形成pri-miRNA， 后再通過(guò)細(xì)胞核中Drosha酶的切割產(chǎn)生miRNA前體——pre-miRNA。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-5主要是經(jīng)Dicer通過(guò)pre-miRNA轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)部的， 經(jīng)Dicer切割形成雙鏈miRNA[3]。

2 miRNA與腫瘤關(guān)系

經(jīng)對(duì)各類(lèi)腫瘤如肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌及慢性淋巴細(xì)胞白血病的深入研究， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中存在多種類(lèi)型miRNA的表達(dá)異常[4]。隨不斷深入研究， 在人類(lèi)腫瘤的發(fā)生中， miRNA作用漸漸顯現(xiàn)出來(lái)， 如在腫瘤細(xì)胞中一些miRNAs被上調(diào)， 推測(cè)此類(lèi)miRNA可能是經(jīng)負(fù)調(diào)控對(duì)其發(fā)揮原癌基因作用;在自身的基因組中編碼miRNA還存在部分致癌病毒， 也可使用宿主細(xì)胞對(duì)miRNA進(jìn)行編碼。與分化良好腫瘤相比， 部分miRNA經(jīng)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡[5]。雖腫瘤細(xì)胞內(nèi)miRNA的表達(dá)生物學(xué)機(jī)制尚未完全清晰， 但相關(guān)報(bào)道分析50%可參與癌癥發(fā)展， 已發(fā)展miRNA基因主要存在于癌細(xì)胞基因組的易突變區(qū)域范圍， 如雜合等位基因區(qū)范圍、癌基因擴(kuò)增區(qū)范圍、腫瘤基因組斷點(diǎn)、脆弱位點(diǎn)。因此， 在腫瘤患者的發(fā)生發(fā)展中miRNA基因起重要關(guān)鍵作用。

3 miRNA與甲狀腺腫瘤

3. 1 miRNA 與甲狀腺乳頭狀癌（PTC） 在醫(yī)院甲狀腺功能檢查中， PTC為一類(lèi)最常見(jiàn)、多發(fā)的甲狀腺惡性腫瘤。選取50例PTC患者， 經(jīng)甲狀腺手術(shù)予以分析， 癌組織中miRNA-146b、miRNA-221和miRNA-222的表達(dá)比鄰近正常組織高幾倍。還發(fā)現(xiàn)PTC中的miRNA-146b和miRNA-221、miRNA-222的高表達(dá)伴隨著KIT基因的下調(diào)， 且在多數(shù)病例中已發(fā)現(xiàn)變異KIT基因。經(jīng)TargetSean、miRanda、Pictar軟件預(yù)測(cè)miRNA-146b、miRNA-221、miRNA-222靶基因?yàn)閏-KIT。KIT基因?yàn)橐环N酪氨酸蛋白激酶受體， 為重要致癌基因之一。miRNA-146b、miRNA-221、miRNA-222上調(diào)與KIT基因下調(diào)主要參與PTC， 且同時(shí)miRNA結(jié)合位點(diǎn)基因序列發(fā)生變化為可能發(fā)生PTC的因素。還有研究顯示不僅PTC癌組織部位miRNA-221呈高表達(dá)， 未被PTC癌組織侵襲組織內(nèi)部miRNA-221也呈高表達(dá)， 且如果在正常甲狀腺中檢測(cè)到miRNA-221的高表達(dá)組織， 這被認(rèn)為是正常的。甲狀腺組織有致癌的傾向。

3. 2 miRNA與甲狀腺濾泡狀癌（FTC） 與PTC比較， FTC較少見(jiàn)， 其主要約甲狀腺癌的20%， 位居甲狀腺惡性腫瘤發(fā)病率的第二位。分析甲狀腺術(shù)后標(biāo)本30個(gè)：13個(gè) FTC， 10個(gè)甲狀腺濾泡腺瘤（FA）， 7個(gè)正常甲狀腺組織， miRNA-192、miRNA-197、miRNA-328及miRNA-346在FTC中較甲狀腺FA呈高表達(dá)狀態(tài)。且miRNA-197、MI-346基因高表達(dá)可促使HEK293T細(xì)胞大量增殖， 若兩者表達(dá)被同時(shí)抑制， 其FTC細(xì)胞生長(zhǎng)受到極大影響。據(jù)此認(rèn)為在FTC的發(fā)生中MI-197及miRNA-346呈高表達(dá)， 其可能為FTC診斷的一種特異性標(biāo)志物。miRNA-197高表達(dá)極易致靶基因ACVR1、TSPAN3表達(dá)降低;miRNA-346高表達(dá)可使其靶基因EFEMP2表達(dá)降低， 說(shuō)明ACVR1、TSPAN3、EFEMP2基因可能受到miRNA的干擾。

4 討論

在臨床， 甲狀腺瘤經(jīng)甲狀腺濾泡細(xì)胞轉(zhuǎn)化而成， 在常見(jiàn)的頭頸部腫瘤中多發(fā)， 主要分為良性腫瘤、惡性腫瘤， 其發(fā)病年齡較廣， 可發(fā)生在任何年齡段， 但多數(shù)患者均為良性， 惡性較少。良性與惡性具有較大的差別， 良性質(zhì)地柔軟， 多數(shù)單發(fā)， 生長(zhǎng)慢;惡性堅(jiān)硬， 呈圓形或橢圓形， 可隨吞咽動(dòng)作進(jìn)行上下移動(dòng)， 邊界清楚光滑。若能對(duì)良性甲狀腺瘤進(jìn)行及早發(fā)現(xiàn)治療， 可降低轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤的幾率。女性發(fā)病率較男性高， 在患者頸前正中部位存有明顯腫塊， 部分患者伴呼吸、吞咽困難、聲音嘶啞等癥狀。因此， 對(duì)甲狀腺瘤進(jìn)行對(duì)癥治療具有重要的意義， 需要首先了解其作用機(jī)制。

隨著對(duì) miRNA 研究的不斷深入， 現(xiàn)在臨床對(duì)其作用及機(jī)制越來(lái)越了解[6]。最近幾年， 在甲狀腺癌研究領(lǐng)域中， miRNA的研究越來(lái)越深入， 其在甲狀腺癌分型、分期及有無(wú)侵襲或轉(zhuǎn)移等診斷中的重要價(jià)值被認(rèn)可， 通過(guò)對(duì) miRNA的進(jìn)一步研究， 能夠幫助臨床對(duì)患者指定個(gè)體化治療以及后期開(kāi)發(fā)新型治療方法。但miRNA主要經(jīng)過(guò)哪條途徑對(duì)甲狀腺癌實(shí)現(xiàn)調(diào)控， 目前其機(jī)制還未被充分認(rèn)識(shí)。隨分子生物學(xué)的不斷發(fā)展， miRNA在甲狀腺癌診斷、治療、預(yù)后中將發(fā)揮重要作用， miRNA成為腫瘤診斷的新標(biāo)志物， 且同時(shí)可用在新藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域， 為腫瘤治療開(kāi)發(fā)新的治療手段奠定基礎(chǔ)[7-10]。

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[收稿日期：2019-01-22]