血清INHB、IGF-1、VEGF、E2在多囊卵巢綜合征患者中的表達(dá)及臨床意義

沈 澍，周曉燕，胡恒貴，孟 靠

(宿州市皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院生殖科，安徽宿州 234000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)多發(fā)生于生育年齡婦女，是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常所致的疾病，以無排卵或排卵稀少、高雄激素及多囊卵巢等為病理特征，臨床特征表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、不孕、多毛或痤瘡[1]。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PCOS在育齡期的女性中發(fā)病率高達(dá)5%～10%，且呈逐年上升趨勢，其中因PCOS導(dǎo)致患者不孕的概率高達(dá)70%，僅次于輸卵管阻塞，且容易發(fā)生子宮內(nèi)膜增生，引起焦慮、抑郁等，嚴(yán)重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量[2-3]。有研究認(rèn)為，卵巢血管的生成與PCOS的發(fā)病機制密切相關(guān)，血管生成失調(diào)則可能是導(dǎo)致該疾病發(fā)展的原因之一[4]。血清抑制素B(INHB)由生殖系統(tǒng)細(xì)胞分泌產(chǎn)生,可用于診斷卵巢因素引起的女性不孕。類胰島素樣生長因子1(IGF-1)也被稱為促生長因子，是一種在分子結(jié)構(gòu)上與胰島素類似的多肽蛋白物質(zhì)[5-6]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可誘導(dǎo)血管生成，有極強的促進(jìn)血管生長的作用[7]。雌二醇(E2)主要由卵巢濾泡、黃體及妊娠時胎盤生成，對判斷內(nèi)分泌及婦科疾病有一定價值。上述4種指標(biāo)均與PCOS的發(fā)生有著密切的關(guān)聯(lián)，但其具體意義還需進(jìn)一步探究。本研究通過分析血清INHB、IGF-1、VEGF、E2在PCOS中的表達(dá)情況，旨在為PCOS的臨床診斷提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年4月至2016年5月本院接診的45例明確診斷為PCOS患者作為觀察組，年齡24～36歲，平均(27.64±4.22)歲。另選擇同期因男方因素不孕而進(jìn)行體檢的健康女性45例作為對照組，年齡23～37歲，平均(28.03±3.61)歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象對本研究知情同意并簽署知情同意書。本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)實施。納入標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)符合2003年鹿特丹國際會議所制定的關(guān)于PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時符合以下任意2項者可確診。①排卵率低；②經(jīng)超聲檢查可見多個囊性卵泡，直徑2～10 mm，但無優(yōu)勢卵泡；③具有高雄激素的臨床表現(xiàn)或患有高雄激素血癥。(2)不孕病史高于1年。(3)配偶生殖功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有全身炎性疾病、腎上腺疾病、高泌乳素血癥等；(2)近期有激素類藥物服用史。

1.2儀器與試劑 VEGF試劑盒、Access⑧化學(xué)發(fā)光免疫分析儀購自威高生物科技有限公司(中國威海)，INHB、IGF-1試劑盒、IMMULITE 2000 XPi全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀購自西門子公司(德國)，E2試劑盒、cobase 411全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀購自羅氏診斷(瑞士)。

1.3方法 收集所有受試者月經(jīng)周期第2～4天時晨起空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清，-20 ℃儲存待測。血清INHB、IGF-1、VEGF、E2采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行，采用 Image-Pro Plus6.0 分析軟件測定陽性區(qū)域的平均灰度值，測定 5個區(qū)域的陽性細(xì)胞，以平均灰度值均值反映蛋白表達(dá)水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清INHB、IGF-1、VEGF、E2及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)比較 觀察組患者血清INHB、IGF-1、VEGF、E2及HOMA-IR水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2血清INHB、IGF-1、VEGF、E2在PCOS中的診斷價值分析 血清INHB、IGF-1、VEGF、E2診斷PCOS的ROC曲線分析見圖1，診斷效能見表2。

圖1 ROC曲線

組別nINHB(pg/mL)IGF-1(ng/mL)VEGF(ng/L)E2(pmol/L)觀察組45185.84±43.26163.84±19.95912.25±95.48197.15±35.48對照組45103.22±27.76118.37±13.51618.45±81.66165.28±27.52t10.78312.66015.6874.761P0.0000.0000.0000.000

表2 血清INHB、IGF-1、VEGF、E2對PCOS的診斷效能

續(xù)表2 血清INHB、IGF-1、VEGF、E2對PCOS的診斷效能

3 討 論

PCOS以卵巢間質(zhì)及卵泡囊血管增生引起的卵巢增大為主要特征，具體病因尚不明確，其病理機制較為復(fù)雜，有學(xué)者認(rèn)為與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失常、腎上腺功能紊亂、遺傳、代謝等因素有關(guān)[9-10]。由于PCOS患者排卵功能障礙，子宮內(nèi)膜長期處于單純高雌激素刺激下，嚴(yán)重會導(dǎo)致機體子宮內(nèi)膜增生，甚至?xí)葑兂勺訉m內(nèi)膜癌，因此，對PCOS患者的病因進(jìn)一步探討對臨床治療具有重要作用。

INHB分泌主要受促性腺激素的調(diào)控，促卵泡激素(FSH)能促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞分泌INHB，INHB通過反饋作用、抑制垂體前葉FSH的合成和釋放、抑制促性腺激素釋放激素對自身受體的上調(diào)[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，正常婦女INHB分泌存在一定節(jié)律性，每60～70 min出現(xiàn)1次高峰，呈脈沖式分泌，但PCOS患者卵巢的脈沖式分泌消失，推測PCOS的發(fā)生與這種脈沖失常有關(guān)。INHB異常所致的卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞功能的失常直接導(dǎo)致卵母細(xì)胞成熟障礙，小卵泡發(fā)育至優(yōu)勢卵泡的過程受阻，可能與PCOS的發(fā)生有關(guān)[12]。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者的血清INHB水平高于健康人群INHB能刺激雄性激素合成關(guān)鍵酶P450c17的表達(dá)量及活性增強，增強卵泡細(xì)胞對促黃體生成素(LH)的反應(yīng)性，促進(jìn)雄激素的產(chǎn)生。IGF系統(tǒng)是一類多功能細(xì)胞增殖因子，在調(diào)節(jié)卵巢雄激素的生成中起重要作用。IGF-1促進(jìn)LH誘導(dǎo)雄激素的合成和分泌，誘導(dǎo)活化羥化酶，增強卵泡膜細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞色素作用，導(dǎo)致雄激素水平升高，引起排卵功能障礙[13-14]。IGF-1是參與卵巢完成正常生殖功能的因子之一，通過啟動原始卵泡，加強卵泡發(fā)育，促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞增生及類固醇的合成等參與卵巢功能的調(diào)節(jié)。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者的血清IGF-1水平高于健康人群，IGF-1通過啟動原始卵泡，加強卵泡發(fā)育，促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞增生及類固醇的合成等。

VEGF屬于一種可高效促進(jìn)血管生成的因子，通過酪氨酸激酶受體促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂，增加機體組織血管生成。有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF存在于卵巢和子宮中，生殖器官是機體循環(huán)中VEGF主要的來源，增加機體毛細(xì)血管的通透性，引起血漿蛋白外滲，促進(jìn)卵泡、黃體的血管生長，卵巢增大，最終在多PCOS患者血液中呈高表達(dá)[15]。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者的血清VEGF表達(dá)量明顯高于健康人群，VEGF促進(jìn)血管生成，為維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，機體內(nèi)調(diào)節(jié)系統(tǒng)會產(chǎn)生大量的INHB。表明VEGF在卵巢內(nèi)的高表達(dá)并釋放入血，可能是PCOS的發(fā)病機制之一。E2在卵泡早期促進(jìn)INHB分泌，刺激初級卵泡和次級卵泡分泌INHB。血清E2是女性常見的性激素，可通過檢測其水平變化評估女性內(nèi)分泌功能和內(nèi)分泌失調(diào)相關(guān)的疾病[16]。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者的血清E2表達(dá)量明顯高于健康人群。

4 結(jié) 論

血清INHB、IGF-1、VEGF、E2在PCOS患者中呈高表達(dá)，可作為診斷PCOS的重要指標(biāo)。