基于PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)的傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤文獻(xiàn)計(jì)量分析＊

劉秋霞，鄭景輝，戴 銘＊＊，龍富立

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)科建設(shè)辦公室 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 南寧 530023）

肝癌（Hepatic Cellular Cancer，HCC）的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)急劇上升，晚期患者預(yù)后不良。肝癌是世界上第6大最常見(jiàn)的癌癥，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[1]。2013年，世界衛(wèi)生組織宣布原發(fā)性肝癌引發(fā)全球745 517人死亡，其中超過(guò)50%的患者來(lái)自中國(guó)。由于中國(guó)肝癌高危人群——慢性乙肝病毒攜帶者人群基數(shù)龐大（超過(guò)1.2億），因此實(shí)現(xiàn)肝癌早診、早治、有效防治和精準(zhǔn)治療是一項(xiàng)長(zhǎng)期而艱巨的任務(wù)[2]。本研究運(yùn)用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，對(duì)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)以來(lái)至2017年10月31日收錄的傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤研究相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并對(duì)高頻主題詞進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和聚類(lèi)分析，旨在揭示傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤研究文獻(xiàn)的分布特點(diǎn)和研究現(xiàn)狀，為中國(guó)中醫(yī)藥治療肝腫瘤，尤其是防治肝癌研究提供參考信息。

1 資料與方法

數(shù)據(jù)來(lái)源于PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，以“Medicine，Traditional”和“l(fā)iver neoplasms”為主題詞，以“natural drug”、“l(fā)iver cancer”和“hepatocellular carcinoma”為關(guān)鍵詞，主題詞和關(guān)鍵詞檢索途徑相結(jié)合，限定檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)以來(lái)至2017年10月31日，檢索日期為2017年11月2日。納入期刊內(nèi)發(fā)表的與傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤研究相關(guān)的文獻(xiàn)。運(yùn)用書(shū)目共現(xiàn)分析系統(tǒng)（BICOMB2.0），對(duì)檢索出的文獻(xiàn)按照年發(fā)文量、作者國(guó)家、文獻(xiàn)語(yǔ)種、發(fā)文期刊、主題詞和副主題詞進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。提取高頻主題詞和副主題詞，使用CytoScape3.6.1繪制共現(xiàn)關(guān)系圖，再通過(guò)SPSS17軟件對(duì)高頻主題詞進(jìn)行聚類(lèi)分析，并生成共現(xiàn)聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量及發(fā)表年份

PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤研究相關(guān)文獻(xiàn)共計(jì)365篇，最早收錄的1篇文獻(xiàn)發(fā)表于1980年，主要研究中國(guó)華東地區(qū)采用早期發(fā)現(xiàn)、徹底切除和中醫(yī)藥治療的聯(lián)合療法治療原發(fā)性肝腫瘤的情況[3]。1980年—2017年文獻(xiàn)總量呈波動(dòng)性上升趨勢(shì)，2017年達(dá)到發(fā)文高峰。在2005年以前，文獻(xiàn)發(fā)表量非常少，年發(fā)表量≤8篇，該時(shí)期是使用現(xiàn)代科學(xué)方法研究傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤的起步階段。2005年以后，文獻(xiàn)發(fā)表量逐步增多，尤其是近年來(lái)文獻(xiàn)數(shù)量明顯增多。肝癌的發(fā)病率和死亡率高居不下，2012年世界肝癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別占同期世界癌癥發(fā)病總數(shù)的5.6%和死亡總數(shù)的9.1%[4]。大多數(shù)肝細(xì)胞癌（HCC）患者不能手術(shù)，常規(guī)化療的結(jié)果不佳。許多人最終沒(méi)有治療選擇，而求助于替代療法[5]。因此，學(xué)術(shù)界研究傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤的學(xué)者越來(lái)越多，發(fā)文量也顯著增多（表1）。

2.2 發(fā)文作者國(guó)家分布

對(duì)明確注明作者國(guó)家的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示共有29個(gè)國(guó)家和地區(qū)開(kāi)展了傳醫(yī)藥治療肝腫瘤方面的研究，發(fā)文量排名前10的國(guó)家和地區(qū)中，亞洲國(guó)家和地區(qū)共7個(gè)，美洲、歐洲和大洋洲國(guó)家各1個(gè)。其中以中國(guó)學(xué)者居多，遠(yuǎn)超其他國(guó)家和地區(qū)而位居第1，其次是中國(guó)臺(tái)灣，再次為韓國(guó)、日本以及美國(guó)。肝癌高發(fā)于次發(fā)達(dá)地區(qū)，50%的肝癌患者發(fā)生于中國(guó)，男性肝癌患者高發(fā)于東亞和東南亞[4]，同時(shí)亞洲國(guó)家傳統(tǒng)醫(yī)藥基礎(chǔ)深厚，因此，在亞洲國(guó)家肝腫瘤的防治研究日益受到關(guān)注（表2）。

表2 傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤研究文獻(xiàn)作者發(fā)文量排名前10位國(guó)家和地區(qū)

2.3 文獻(xiàn)語(yǔ)種分布

納入統(tǒng)計(jì)的文獻(xiàn)共以4種語(yǔ)言發(fā)表，其中絕大多數(shù)為英文文獻(xiàn)，共327篇，占文獻(xiàn)總量的89.59%（表3）。

表3 傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤研究文獻(xiàn)語(yǔ)種分布

2.4 發(fā)文期刊分布

本次檢索出的365篇文章分別刊載在168種期刊中。該主題發(fā)文量排名前12的期刊相關(guān)發(fā)文量為116篇，占總發(fā)文量的31.78%。其中，前3名的期刊分別是：愛(ài)爾蘭Elsevier Sequoia出版的J Ethnopharmacol（期刊全名Journal of Ethnopharmacology），22篇，占總發(fā)文量的6.03%；美國(guó)Oxford University Press出版的Evid Based Complement Alternat Med（期刊全名：Evidence-based complementary and alternative medicine:eCAM），14篇，占總發(fā)文量的3.84%；中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志社出版的Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao（中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)），11篇，占總發(fā)文量的3.01%?？傮w來(lái)看，發(fā)文量排名前12的期刊中，中國(guó)出版的期刊有3個(gè)，文獻(xiàn)占比達(dá)7.12%（26篇）；希臘出版的期刊3個(gè)，文獻(xiàn)占比6.30%（9篇）；愛(ài)爾蘭出版的期刊1個(gè)，文獻(xiàn)占比6.03%（22篇）；英國(guó)出版的期刊2個(gè)，文獻(xiàn)占比4.66%（17篇）；美國(guó)出版的期刊2個(gè)，文獻(xiàn)占比5.75%（21篇）；中國(guó)臺(tái)灣出版的期刊1個(gè)，文獻(xiàn)占比1.92%（7篇）。由此可見(jiàn)，中國(guó)的3份期刊在該研究領(lǐng)域占據(jù)了相當(dāng)?shù)牡匚?，但其影響力與排名第1的J Ethnopharmacol相比仍有一定的差距（表4）。

表4 發(fā)文量前12的期刊

2.5 主題詞和副主題詞統(tǒng)計(jì)

本次檢索出的365篇文獻(xiàn)共使用了1 759個(gè)主題詞和副主題詞，總頻次為5 006次。按照出現(xiàn)的頻次由高到低排序，截取累計(jì)頻次在20以上的前34個(gè)主題詞及副主題詞為高頻主題詞（表5）。高頻主題詞累計(jì)頻次為1 862次，占全部主題詞及副主題詞總頻次的37.19%，體現(xiàn)了傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤研究領(lǐng)域的主要研究方向和熱點(diǎn)所在。提取高頻主題詞和副主題詞繪制共現(xiàn)關(guān)系圖（圖1）。從圖表中可見(jiàn)，該領(lǐng)域涉及最多的主題詞和副主題詞為Humans（人類(lèi)）、Male（男性）、Animals（動(dòng)物）、Liver Neoplasms/drug therapy（肝腫瘤/藥物治療）和Carcinoma，Hepatocellular/drug therapy（癌，肝細(xì)胞/藥物治療），說(shuō)明這幾個(gè)方面是目前研究者關(guān)注的熱點(diǎn)及共同點(diǎn)。而詞頻小于20的主題詞Xenograft Model Antitumor Assays（異種移植瘤模型）、Carcinoma，Hepatocellular/therapy（癌，肝細(xì)胞/治療）、Liver Neoplasms/mortality（肝腫瘤/死亡率），其詞頻百分比均為0.40%，遠(yuǎn)小于高頻主題詞平均占比（1.09%），證明此類(lèi)內(nèi)容是相對(duì)具體或較難解決的問(wèn)題，因此也有待進(jìn)一步深入研究和發(fā)展，尤其是如何降低肝癌的死亡率方面，仍是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。

表5 高頻主題詞及副主題詞

2.6 聚類(lèi)分析

圖1 高頻主題詞及副主題詞共現(xiàn)分析圖

運(yùn)用SPSS17軟件對(duì)34個(gè)高頻主題詞進(jìn)行聚類(lèi)分析，做出共現(xiàn)聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖（圖2）。從聚類(lèi)圖可以看出，1980年-2017年傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)主要集中在以下9個(gè)方面：肝癌細(xì)胞的新陳代謝；肝癌病理；肝癌的藥物療效；細(xì)胞增生和凋亡與藥效之間的關(guān)系；老鼠異種移植腫瘤模型；抗腫瘤中草藥或植物藥的藥理研究；藥物劑量-反映關(guān)系以及細(xì)胞活性和信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)藥效的影響；中醫(yī)藥和植物療法的治療用途；肝腫瘤的治療結(jié)果及死亡率研究。說(shuō)明藥物研究一直是傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤研究的重要主題，實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明一些中草藥或植物藥能抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)或誘導(dǎo)其凋亡。但將實(shí)驗(yàn)研究成果運(yùn)用于臨床治療，建立中醫(yī)辨證治療肝癌療效評(píng)價(jià)體系以提高肝癌患者生存質(zhì)量和生存率方面仍需進(jìn)一步深入研究。

3 討論

文獻(xiàn)計(jì)量分析法，是指以文獻(xiàn)體系和文獻(xiàn)計(jì)量特征為研究對(duì)象，采用數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等的計(jì)量方法，研究文獻(xiàn)情報(bào)的分布結(jié)構(gòu)、數(shù)量關(guān)系、變化規(guī)律和定量管理，并進(jìn)而探討科學(xué)技術(shù)的某些結(jié)構(gòu)、特征和規(guī)律的方法[6]。PubMed是由美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心（NCBI）開(kāi)發(fā)建立的生物醫(yī)學(xué)檢索系統(tǒng)，目前已收錄了超過(guò)2700萬(wàn)篇來(lái)自世界公認(rèn)最權(quán)威的大型生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)MEDLINE、生命科學(xué)期刊和在線書(shū)籍的生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。通過(guò)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)可以比較全面地檢索到國(guó)際上關(guān)于傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤研究方面的文獻(xiàn)，運(yùn)用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行研究，可以解讀1980年-2017年以來(lái)該領(lǐng)域的研究狀況和發(fā)展趨勢(shì)。

研究結(jié)果顯示，PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到的傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤研究相關(guān)文獻(xiàn)共計(jì)365篇，年發(fā)文量呈波動(dòng)性上升趨勢(shì)，2017年達(dá)到發(fā)文高峰，表明在國(guó)際上該領(lǐng)域受關(guān)注程度越來(lái)越高。在注明作者國(guó)家的文獻(xiàn)中，發(fā)文量排名前10的國(guó)家和地區(qū)70%位于亞洲，其中，中國(guó)學(xué)者高居第1，其后依次為中國(guó)臺(tái)灣、韓國(guó)、日本和美國(guó)，證明在國(guó)際上中國(guó)學(xué)者是該領(lǐng)域的主導(dǎo)力量，亞洲國(guó)家對(duì)該領(lǐng)域的關(guān)注度最高。該領(lǐng)域的文獻(xiàn)89%以上用英文發(fā)表，說(shuō)明英文是國(guó)際上傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤研究方面的通用語(yǔ)種。該領(lǐng)域發(fā)文量排名前12的期刊相關(guān)發(fā)文量為116篇，占總發(fā)文量的31.78%，可見(jiàn)發(fā)文期刊呈中心性聚集分布。該領(lǐng)域發(fā)文量最多的期刊為愛(ài)爾蘭Elsevier Sequoia出版的J Ethnopharmacol，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志出版的Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao排名第3，發(fā)文量排名前12的期刊中有3種為中國(guó)期刊，說(shuō)明中國(guó)在該領(lǐng)域的研究具有相當(dāng)?shù)牡匚缓陀绊懥Α?/p>

圖2 高頻主題詞及副主題詞聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖

傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤研究涉及最多的主題詞及副主題詞為Humans（人類(lèi)）、Male（男性）、Animals（動(dòng)物）、Liver Neoplasms/drug therapy（肝腫瘤/藥物治療）和Carcinoma，Hepatocellular/drug therapy（癌，肝細(xì)胞/藥物治療）。由此可知，這幾個(gè)方面是目前研究者關(guān)注的共同點(diǎn)。

高頻主題詞和副主題詞主要被分為實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究2大類(lèi)。實(shí)驗(yàn)研究主要關(guān)注7個(gè)方面：①肝癌細(xì)胞的新陳代謝，內(nèi)容包括三氧化二砷對(duì)肝癌細(xì)胞凋亡起誘導(dǎo)作用[7]，甘遂-甘草組合對(duì)HCC腹水的作用可能與它們對(duì)ADRB1-PIK3CG-AVPR2信號(hào)軸的調(diào)節(jié)部分相關(guān)[8]，蟾蜍靈具有使人肝癌HepG2細(xì)胞凋亡和自噬的作用[9]等方面；②肝癌病理，例如超聲引導(dǎo)瘤內(nèi)注射“STAR-99”治療裸鼠肝癌的實(shí)驗(yàn)研究[10]，中藥復(fù)方益冠健體外誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[11]，骨髓衍生抑制細(xì)胞與肝癌肝動(dòng)脈灌注化療患者預(yù)后的關(guān)系[12]等；③肝癌的藥物療效，涉及到補(bǔ)中益氣湯對(duì)外周血單個(gè)核細(xì)胞體外產(chǎn)生粒細(xì)胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子α的免疫調(diào)節(jié)作用[13]，積雪草汁對(duì)肝癌細(xì)胞有一定的抑制作用[14]等方面；④細(xì)胞增生和凋亡與藥效之間的關(guān)系，如研究發(fā)現(xiàn)樟腦子實(shí)體提取物能降低人肝癌細(xì)胞株的生長(zhǎng)和誘導(dǎo)其凋亡[15]，從半枝蓮中純化的抗腫瘤成分山梨醇a可誘導(dǎo)人肝細(xì)胞癌細(xì)胞凋亡[16]等；⑤老鼠異種移植腫瘤模型，例如中藥黃連解毒湯在體內(nèi)外均能誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞周期阻滯和凋亡，在裸鼠模型中，肝癌細(xì)胞經(jīng)黃連解毒湯處理后，誘導(dǎo)的異種移植瘤明顯縮小[17]；小檗胺誘導(dǎo)Fas介導(dǎo)的對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞凋亡和抑制裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)[18]；粉防己堿通過(guò)激活活性氧和抑制AKT活性誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡的研究[19]等方面；⑥抗腫瘤中草藥或植物藥的藥理研究，例如消水湯治療原發(fā)性肝癌腹水的臨床和實(shí)驗(yàn)研究[20]，中藥復(fù)方得利生在三維培養(yǎng)的HepG2細(xì)胞中所具有的良好抗腫瘤活性與內(nèi)皮抑素的上調(diào)有關(guān)[21]；⑦藥物劑量-反映關(guān)系以及細(xì)胞活性、信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)藥效的影響，內(nèi)容包括在雷公藤內(nèi)酯醇處理的細(xì)胞中，觀察到細(xì)胞核內(nèi)DNA片段化和染色質(zhì)凝聚等特征性凋亡特征[22]；脫葡萄糖木豆皂甙IVa通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯對(duì)HepG2細(xì)胞有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用[23]，以及皂甙1能誘導(dǎo)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡，抑制NF-κB介導(dǎo)的生存信號(hào)[24]等方面。臨床研究主要關(guān)注2個(gè)方面：①中醫(yī)藥和植物療法的治療用途，內(nèi)容包括中醫(yī)辨證治療原發(fā)性肝癌療效評(píng)價(jià)體系的構(gòu)建研究[25]；黃連解毒湯對(duì)eEF 2的抑制作用研究[26]；肝切除聯(lián)合健脾化瘀治療肝癌的臨床研究[27]等；②肝腫瘤的治療結(jié)果及死亡率研究，例如通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)以手術(shù)治療為主要手段的多模式連續(xù)治療是治療老年原發(fā)性肝癌的一種可行、有效的方法[28]；中藥灌注栓塞治療原發(fā)性肝癌療效肯定，不良反應(yīng)少，可耐受[29]；放射治療是改善肝細(xì)胞癌預(yù)后的合理選擇，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞組接受RT治療的患者無(wú)病生存率明顯高于單純經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞組[30]等方面。

綜上所述，本研究通過(guò)運(yùn)用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法對(duì)1980年-2017年P(guān)ubMed數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并對(duì)高頻主題詞及副主題詞進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和聚類(lèi)分析，客觀地分析了傳統(tǒng)醫(yī)藥治療肝腫瘤文獻(xiàn)的年代分布、國(guó)家分布、語(yǔ)種分布、期刊分布和熱點(diǎn)研究方向等內(nèi)容。希望能為中國(guó)肝腫瘤，尤其是肝癌的中醫(yī)藥防治研究提供參考依據(jù)。但由于本次研究主題較大，因此，統(tǒng)計(jì)到的高頻主題詞及副主題詞相對(duì)寬泛、不夠具體，對(duì)最新研究熱點(diǎn)展現(xiàn)不足，有待進(jìn)一步地細(xì)化和深入研究。