電致孔條件下苦參經(jīng)皮給藥的探究

穆爽

（上海永歷科貿(mào)有限公司，上海 201418）

0 引言

經(jīng)皮給藥是中醫(yī)常用的給藥方式，具有血藥濃度恒定、持久、藥物的生物利用度高、避免肝臟的首過效應(yīng)、用藥方便、患者痛苦少等特點。電致孔經(jīng)皮給藥是通過在皮膚加一個瞬間的電脈沖產(chǎn)生親水性孔道，使藥物得以順利的穿過皮膚而被吸收。

1 苦參的藥理作用

苦參性寒，具有清熱燥濕，消炎、利尿之功效，常用于皮膚瘙癢、濕疹、便血、黃疸尿閉、熱痢、濕瘡、陰腫陰癢、疥癬、外陰瘙癢等疾病的治療。其化學(xué)成分包括多種生物堿（如苦參堿、氧化苦參堿等）、黃酮類（如苦參醇、苦參丁醇等)、氨基酸類、糖類、內(nèi)酯類、揮發(fā)油類等。其中生理活性較強(qiáng)的為苦參類生物堿。

現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，苦參具有抗腫瘤活性、保護(hù)肝臟、拮抗心律失常、抗病毒、止瀉等作用。①抗腫瘤作用：苦參生物堿抗瘤譜較廣，可抑制多種腫瘤細(xì)胞株及移植瘤。研究表明，苦參堿可抑制肝癌細(xì)胞株HepG2端粒酶活性，進(jìn)而對肝癌細(xì)胞產(chǎn)生抑制[1]。還可以抑制肝癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡。②保護(hù)肝臟：苦參堿可對許多因素如藥物、生物、病毒、酒精等導(dǎo)致的肝損傷具有保護(hù)作用。其作用機(jī)制可能與苦參堿可降低血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平[2]、抗自由基、抑制膠原纖維的增生有關(guān)，進(jìn)而減輕肝細(xì)胞的脂肪變性及炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)肝細(xì)胞。③抗心律失常：苦參堿有抗B腎上腺受體作用，可增強(qiáng)心肌收縮力，拮抗氯化鋇、烏頭堿、結(jié)扎冠脈前降支誘發(fā)的心律失常[3]，其作用與苦參堿劑量呈正相關(guān)。苦參堿還可拮抗心肌梗死后心律失常，且效果明顯。

2 經(jīng)皮給藥的作用機(jī)理

藥物通過皮膚進(jìn)入人體的途徑包括表皮和附屬器途徑，其中前者是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑，藥物滲透至表皮角質(zhì)層—活性表皮—真皮—毛細(xì)血管—人體循環(huán)。而后者由于所占皮膚總面積中的比例過小，盡管藥物穿透速度較表皮吸收快，但也只能是次要途徑。在表皮吸收途徑中，表皮的角質(zhì)細(xì)胞與角質(zhì)細(xì)胞間類脂在角質(zhì)層形成致密組織結(jié)構(gòu)，使其變得非常堅韌，水分子及各種化學(xué)物質(zhì)均不宜透過，是經(jīng)皮給藥的最大阻礙。

經(jīng)皮給藥的藥物其分子量、溶解度、pH值、水分配系數(shù)等必須符合一定的要求才能足夠量滲入人體。因此，人們一直在研究系統(tǒng)促滲透方法以促進(jìn)藥物滲透皮膚。這些方法包括物理學(xué)、化學(xué)、藥劑學(xué)方法。其中電致孔技術(shù)可在角質(zhì)層類脂產(chǎn)生一個短暫的、可逆的親水性孔道，使藥物透過皮膚。該技術(shù)增加藥物的透皮速率，使藥物快速透過皮膚進(jìn)入體內(nèi)。該技術(shù)已經(jīng)證明是一種有效促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的給方法。

3 電致孔的透皮機(jī)理

電致孔促滲透方法的研究始自上世紀(jì)九十年代，是將高壓脈沖電場施加于皮膚細(xì)胞的細(xì)胞膜和脂質(zhì)雙分子層，產(chǎn)生親水性孔道，使細(xì)胞膜和脂質(zhì)層的通透性增加，利于藥物穿過皮膚。該技術(shù)的優(yōu)勢在于藥物滲透快、效快、利于程序化給藥，另外高壓電脈沖為瞬時施加，形成的孔道可以很快復(fù)原，不損傷皮膚。該技術(shù)可幫助包括中藥成分在內(nèi)的多種理化性質(zhì)和分子量的藥物分子透過皮膚。

其透皮機(jī)理與脂質(zhì)雙分子層的流動性有關(guān)，當(dāng)施加的脈沖電場足夠大時，其產(chǎn)生的靜電自由能、熱運動會引起脂質(zhì)雙分子層的缺陷，多個相互集結(jié)的缺陷形成親水性孔道[4]，從而降低了角質(zhì)層的屏障作用，使水溶性藥物可以透過角質(zhì)層。同時，親水性孔道中的電場也可使離子快速轉(zhuǎn)運通過膜。通常情況下，對皮膚角質(zhì)層產(chǎn)生電致孔的短脈沖需要50-100 V的，長脈沖需要20 V。脈沖會在已形成的孔道中產(chǎn)生熱，使孔道擴(kuò)大[5]。

4 電致孔經(jīng)皮給藥的影響因素

脈沖的許多因素如電流、電壓、頻率、波形、脈沖數(shù)等均可影響電致孔對藥物經(jīng)皮滲透的促進(jìn)作用。有學(xué)者研究認(rèn)為[6]，要使皮膚產(chǎn)生電致孔，脈沖電壓必須達(dá)到一個闕值，若低于該闕值，則不論脈沖時間長短均不能產(chǎn)生電致孔，而高于該闕值，電壓越大，其促滲作用越強(qiáng)，但當(dāng)電壓達(dá)到一定值時，則透皮速率不再增加。但對于波形的影響研究者尚有分歧，主要是對指數(shù)衰減波和方波哪個波形更好尚未形成統(tǒng)一的意見[7-8]。關(guān)于脈沖時間也未形成統(tǒng)一的認(rèn)識，有學(xué)者認(rèn)為脈沖時間越短者更利于藥物的經(jīng)皮吸收，而有的研究則相反[9]。 在脈沖電壓相同時，脈沖數(shù)越大，藥物的經(jīng)皮滲透量越多。

此外，電致孔還可與其他技術(shù)手段相結(jié)合，共同促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透。如與促滲劑聯(lián)合、與離子導(dǎo)入聯(lián)合、與超聲波聯(lián)合等，均可共同促進(jìn)電致孔還可與離子導(dǎo)入、激光、超聲波等技術(shù)手段相結(jié)合，共同增加藥物透過皮膚的量。有研究認(rèn)為[10]，電致孔與促滲劑薄荷油聯(lián)合經(jīng)皮給藥的效果優(yōu)于單獨應(yīng)用電致孔?？赡芘c促滲劑對皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)的擾亂作用及使脂質(zhì)雙分子層膜的通透性增加有關(guān)，而電致孔產(chǎn)生的親水性孔道也可增加脂質(zhì)膜的通透性，兩者聯(lián)合協(xié)同增效，起到了有更好的促滲作用。

5 電致孔對皮膚的影響

在瞬間高壓脈沖的作用下，使皮膚的細(xì)胞及組織膜的通透性發(fā)生改變，產(chǎn)生一些親水性孔道，但隨著時間的延長，這些親水性孔道會自動閉合，幾乎不對皮膚產(chǎn)生損傷。但仍有可能造成皮膚細(xì)胞活性下降等潛在的危害。其機(jī)制可能與經(jīng)皮給藥過程中水的揮發(fā)、電場對大分子的作用、經(jīng)皮釋放藥物對表皮的刺激、角質(zhì)層局部發(fā)熱等導(dǎo)致的化學(xué)不平衡，進(jìn)而引起皮膚內(nèi)部局部發(fā)生發(fā)熱有關(guān)。

6 討論

中藥在臨床許多疾病的治療中具有獨特的優(yōu)勢，經(jīng)皮給藥具有血藥濃度持久、生物利用度高、避免肝臟的首過效應(yīng)、無痛苦等特點，是中醫(yī)的常用給藥方式。但由于皮膚角質(zhì)層的屏障作用，許多藥物難以透過皮膚進(jìn)入機(jī)體。電致孔及其相關(guān)技術(shù)解決了這一難題，通過對皮膚施加一個瞬間的電脈沖就可以幫助藥物分子透過皮膚而被機(jī)體吸收。與傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥技術(shù)及其他經(jīng)皮給藥技術(shù)相比，該可明顯增加藥物的透皮速率與累積滲透量[10]，具有較好的應(yīng)用前景。