施今墨常用對藥治療2 型糖尿病的藥理作用※

馬雷雷 田春雨 常 宏 李繼安 趙香順 喇孝瑾 曹慧娟 董玉山

（華北理工大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北 唐山 063210）

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）2017 年的統(tǒng)計(jì)顯示，2017年全球糖尿病患者約4.25 億，其中糖尿病前期患者高達(dá)3.52 億，其中男性糖尿病患病率高于女性；如此發(fā)展趨勢，預(yù)計(jì)2045 年全球?qū)⒂?.29 億人患有糖尿病，糖尿病前期患者將達(dá)5.32 億［1］。中國的糖尿病危機(jī)也正在緩慢逼近，2017 年約有1.14 億人患糖尿病，約有400 萬人死于糖尿病，而預(yù)計(jì)到2045 年中國糖尿病人數(shù)將達(dá)1.2 億［1］。隨著糖尿病病程發(fā)展，可以導(dǎo)致眼、腎、血管等多組織器官的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅人類健康和生活水平。

藥對又稱對藥，“藥對”早在《內(nèi)經(jīng)》中就有記載?！秱摗分泄鹬Ω什轀蜕炙幐什轀@兩張對藥方至今仍不失為臨床常用之名方［2］。藥對是以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為前提，通過合理有效的配伍，組成方劑應(yīng)用于臨床，經(jīng)過歷代醫(yī)家臨床驗(yàn)證，將2 種單味藥固定配伍形成的組合。配伍中的藥對理論基礎(chǔ)深?yuàn)W，對疾病的治療有特異性、靈活性，是中醫(yī)治療疾病的特色之一。施今墨老先生擅長使用對藥治療疾病，且療效顯著，臨床上運(yùn)用對藥治療糖尿病也很多，故對此做一綜述。

1 黃芩配黃連

黃芩，清熱燥濕，瀉火解毒，苦能燥濕，寒能清熱，為清瀉上焦實(shí)火常用藥；黃連，善清心、胃火，為瀉火解毒的要藥。二藥配伍，清瀉中上二焦之火且藥效更強(qiáng)。藥理研究也證實(shí)黃芩、黃連均有降血糖的作用［3］。

黃芩、黃連對藥見于《醫(yī)心方》，因其清熱解毒作用甚效，受到歷代醫(yī)家重視。在含黃連的方劑中，約有20%～60% 都是黃連黃芩合用，二藥配伍也成為臨床上治療2 型糖尿病的常用藥對之一［4］。

1.1 黃芩的藥理作用 黃芩提取物可調(diào)節(jié)血脂并對胰腺組織具有保護(hù)作用［5］。黃芩苷能促進(jìn)糖原合成，抑制氧化應(yīng)激，有顯著的降糖作用，還能通過抑制酶活性防治糖尿病慢性并發(fā)癥［6-7］。

1.2 黃連的藥理作用 黃連有效成分小檗堿有保護(hù)胰腺B細(xì)胞的作用，可以促進(jìn)胰島素的釋放，降低血糖；并可調(diào)控糖脂代謝及減少能量產(chǎn)生［8］。黃連素能降低棕櫚酸誘導(dǎo)的心肌肥大細(xì)胞的面積，減少反應(yīng)心肌肥大的蛋白的表達(dá)，對糖尿病心肌病具有保護(hù)作用［9］。

1.3 黃芩黃連對藥的應(yīng)用 現(xiàn)代研究表明，黃芩-黃連藥對的單體、單味藥及相關(guān)復(fù)方都可以顯著改善胰島素抵抗，保護(hù)胰腺B 細(xì)胞，促進(jìn)胰島素的釋放，具有降血糖、調(diào)血脂的作用，是中醫(yī)臨床用于糖尿病及其并發(fā)癥治療的遣藥組方常選藥味組合［10-14］。研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可以降血糖、調(diào)節(jié)高脂血癥大鼠的脂代謝，改善胰島素抵抗。降低瘦素和抵抗素水平，改善胰島素信號傳導(dǎo)［15-16］。

2 丹參配葛根

丹參活血化瘀，通利血脈；葛根升清陽、生津液、止口渴、潤筋脈；兩藥參合，瘀血活，新血生，經(jīng)脈通，降血糖的效果顯著增強(qiáng)。葛根、丹參配伍用于糖尿病有瘀血者療效顯著，現(xiàn)代研究表明，丹參葛根配伍具有改善微循環(huán)、降血糖、降膽固醇等作用。

2.1 丹參的藥理作用 實(shí)驗(yàn)研究［17］丹參多酚酸鹽可抑制氧化應(yīng)激對心肌的破壞。研究發(fā)現(xiàn)［18］AMPK 可以加強(qiáng)葡萄糖的攝取和胰島素的敏感性，從而導(dǎo)致AMPK 通路的激活達(dá)到治療代謝紊亂性疾病的作用。而隱丹參酮作為新型AMPK 通路的激活劑，具有抗肥胖和抗糖尿病作用［19］。丹參乙酸鎂可以抑制氧化應(yīng)激、保護(hù)胰島細(xì)胞［20-21］。此外，丹參多酚酸鹽對糖尿病大血管病變和糖尿病腎損害也有保護(hù)作用［22］。

2.2 葛根的藥理作用 研究表明葛根素可以改善IR；改善糖尿病小鼠血脂水平；降低糖尿病大鼠血糖濃度，抑制蛋白糖基化進(jìn)程，葛根素能降血糖，預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥［23］。

2.3 葛根丹參對藥的應(yīng)用 袁媛［24］研究發(fā)現(xiàn)，葛根丹參藥對可使糖尿病大鼠血漿INS 的水平顯著下降，表明葛根丹參藥對可以改善胰島素抵抗。同時(shí)葛根丹參對藥可以減輕糖尿病大鼠的氧化應(yīng)激，葛根丹參藥對可以防治糖尿病大鼠主動(dòng)脈血管病變。丹酚酸A、B 可以改善糖尿病大鼠胰島素抵抗和血糖水平［25-26］。

戴經(jīng)躍等［27］聯(lián)合使用丹參和葛根素粉針治療糖尿病并發(fā)癥發(fā)現(xiàn)其對糖尿病并發(fā)癥效果顯著，患者臨床癥狀明顯改善。唐洪梅等［28］研究發(fā)現(xiàn)葛根丹參對藥能夠較好的改善糖尿病性視網(wǎng)膜病變。

3 黃芪配山藥

黃芪甘溫純陽，益氣健脾；山藥甘平補(bǔ)脾，養(yǎng)陰益氣。兩者合用，陰陽互補(bǔ)，健脾固腎，可以使尿中的葡萄糖由+變?yōu)?。黃芪、山藥配伍常用于糖尿病尿糖嚴(yán)重者，同時(shí)能消除尿蛋白，亦用于糖尿病性胃腸病變?，F(xiàn)代研究也證實(shí)黃芪、山藥均有降血糖的功效，常用于糖尿病脾腎氣陰不足氣虛證候較突出者。

3.1 黃芪的藥理作用 黃芪多糖有降血糖、調(diào)血脂的作用；黃芪甲甙可以增加胰島素和C 肽的分泌；黃芪活性成分可通過作用于巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β、抑制和清除活性氧自由基等進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，還可延緩糖尿病及其并發(fā)癥的進(jìn)展［29］。

3.2 山藥的藥理作用 山藥的主要有效成分是薯蕷皂甙。其降糖作用主要有7 個(gè)環(huán)節(jié)：（1）促進(jìn)胰島素分泌；（2）促進(jìn)肝臟、肌肉、脂肪對糖的利用；（3）促進(jìn)糖原合成或抑制糖原分解；（4）拮抗升糖激素；（5）防止脂質(zhì)過氧化；（6）改善微循環(huán)［30］。

3.3 黃芪山藥對藥的應(yīng)用 吳立蓉等［31］發(fā)現(xiàn)黃芪山藥藥對可以抑制糖尿病大鼠氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低血糖、血清MDA、NO 含量及NOS 活性，升高SOD、CAT 和GSHPX 活性。

耿淼等［32］研究發(fā)現(xiàn)，山藥、黃芪及其配伍組對糖尿病小鼠有降血糖作用，其中黃芪山藥配伍組的降糖效果最好。配伍組有抑制血糖、增加小鼠BMI、保護(hù)胰島細(xì)胞等作用。運(yùn)用黃芪和山藥配伍微粉治療糖尿病大鼠，改善了糖尿病大鼠的一般狀態(tài)和體重減輕的情況，明顯降低其血糖和血清尿素氮、肌酐水平、腎重/體重比值，減少了尿蛋白的排泄，腎臟病理學(xué)變化得到改善，證實(shí)黃芪山藥配伍微粉對糖尿病大鼠早期的腎臟功能具有保護(hù)作用［33］。

4 蒼術(shù)配玄參

蒼術(shù)辛散苦燥，健脾除濕；玄參甘苦咸寒，滋陰潤燥。二者配伍，潤燥相使，相互影響，降血糖效果顯著。適用于糖尿病脾腎不足，濕熱阻滯者。

4.1 蒼術(shù)的藥理作用 蒼術(shù)的有效成分蒼術(shù)苷可降血糖，抑制糖原的生成［34］。段國鋒等［35］發(fā)現(xiàn)，茅蒼術(shù)粗多糖能降血糖、升高血清胰島素，是蒼術(shù)治療糖尿病的有效成分之一。

4.2 玄參的藥理作用 張寧等［36］研究發(fā)現(xiàn)玄參及其各拆分組分給藥組通過改善機(jī)體糖代謝、脂代謝、氧化應(yīng)激損傷、保護(hù)胰島B 細(xì)胞等多方面發(fā)揮降血糖作用。

4.3 蒼術(shù)玄參對藥的應(yīng)用 李向中等［37］通過研究七組降糖常用“藥對”對正常小鼠血糖的影響，發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)玄參藥對可以降低正常小鼠血糖水平。黃寅等［38］發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)玄參藥對對腹腔注射鏈脲佐菌素造成的糖尿病模型小鼠的飲水量、排尿量、血糖、血MDA 等均有降低作用。王宇［39］以“活血化瘀，化痰降濁”立法，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上，配合中藥蒼術(shù)、玄參、葛根、澤瀉等降糖降脂治療，經(jīng)臨床驗(yàn)證效果明顯。

5 知母配黃柏

知母、黃柏對藥源于四制黃柏丸。知母苦寒，瀉火養(yǎng)陰；黃柏苦寒，清瀉中下二焦?jié)駸幔讼陆固摕?。二者配伍，瀉火存陰，養(yǎng)陰燥濕、清熱降火的效果增強(qiáng)。對糖尿病中癥見多尿，小便混濁等效果明顯。

5.1 知母的藥理作用 黃芳等［40］研究發(fā)現(xiàn)，知母總酚中的芒果苷能通過抑制α-葡萄糖苷酶活性而降低糖尿病大鼠血糖。知母皂苷同二甲雙胍類似，能夠增強(qiáng)肝臟、肌肉等組織對胰島素的敏感性，改善糖尿病大鼠的高血糖、高血脂狀態(tài)［41］。

5.2 黃柏的藥理作用 黃柏皮中的小檗堿能降低糖尿病大鼠血糖，黃柏中標(biāo)志性成分的黃柏內(nèi)酯、黃柏多糖都有降血糖的作用。KimS 等通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃柏提取物能夠刺激外周靶組織糖原合成，調(diào)節(jié)血糖水平，有降血糖的作用［42］。

5.3 知母黃柏對藥的應(yīng)用 付營坤［43］研究發(fā)現(xiàn)清潤方治療陰虛熱盛型糖尿病患者療效顯著，清潤方不僅能降低糖尿病大鼠血糖、保護(hù)胰島功能，改善IR、同時(shí)減輕糖尿病大鼠脂毒性；抑制氧化應(yīng)激。

葉雪蘭等［44］對知母-黃柏藥對有效部位群的降血糖進(jìn)行探討，證實(shí)有效部位群有降血糖作用。劉靜等［45］研究發(fā)現(xiàn)知母-黃柏藥對有效部位群可以有效改善2 型糖尿病大鼠認(rèn)知功能障礙。楚慧倫等［46］通過知母-黃柏藥對改善2 型糖尿病小鼠尿液代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)知母黃柏藥對可以改善糖尿病小鼠的尿液內(nèi)源性代謝物，同時(shí)還能糾正糖脂代謝等。

6 總結(jié)

在臨床運(yùn)用施今墨對藥時(shí)，要在辨證基礎(chǔ)上靈活運(yùn)用，加減化裁?！皩λ帯弊鳛橹兴幣湮榈淖钚挝唬欠絼┑闹械暮诵呐湮?。而糖尿病相關(guān)藥對更是古代和現(xiàn)代醫(yī)者在用藥經(jīng)驗(yàn)和臨床實(shí)踐中的結(jié)晶。若能靈活運(yùn)用古方中的對藥，不斷創(chuàng)立新的對藥或新方，運(yùn)用中醫(yī)學(xué)理論，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，對其基本配伍形式的研究，配伍規(guī)律的研究，將有助于進(jìn)一步展現(xiàn)方劑配伍的作用，值得我們關(guān)注，同時(shí)也將有助于我們對新藥的開發(fā)與研究。