我國藥品質(zhì)量管理規(guī)范分析

許小星 于姍姍

國家藥品監(jiān)督管理部門依照法律法規(guī)對涵蓋藥品的全過程，包括藥品的研制、生產(chǎn)、銷售、使用過程進(jìn)行的監(jiān)督管理，以及對影響藥品質(zhì)量的工作所進(jìn)行的監(jiān)督管理活動稱為藥品質(zhì)量監(jiān)督管理。為了更好對藥品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)督管理，對影響藥品質(zhì)量的藥事管理活動進(jìn)行有效監(jiān)管，國家藥品監(jiān)督管理部門按照《中華人民共和國藥品管理法》有關(guān)條款具體規(guī)定，制定了一系列藥品質(zhì)量管理規(guī)范對藥品進(jìn)行監(jiān)管，主要包括《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP），現(xiàn)對以上藥品質(zhì)量管理規(guī)范的制定及修訂進(jìn)行分析綜述。

1 GMP

繆寶迎[1]在文章中指出：一家藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品出現(xiàn)了不良反應(yīng)事件，尤其是“群體不良事件”，并且被媒體曝出，如果經(jīng)過調(diào)查，最終確定藥品群體不良事件與企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量密切“關(guān)聯(lián)”，該企業(yè)將面臨一系列法律追責(zé)，甚至將破產(chǎn)倒閉。由此看來，指導(dǎo)藥品生產(chǎn)過程的規(guī)范合規(guī)勢在必行。為了指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)規(guī)范生產(chǎn)，保證合格藥品能夠生產(chǎn)出來，按照《中華人民共和國藥品管理法》有關(guān)條款的具體規(guī)定，制定了GMP。

我國第一版藥品GMP在1988年頒布，自1988年第一次頒布藥品GMP以來，在1992年、1998年、2010年又經(jīng)歷了3次修訂，最新版的藥品GMP于2011年3月1日起施行。無論是2011年3月1日之后新建的藥品生產(chǎn)企業(yè)，還是2011年3月1日之后藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴(kuò)建）的車間均應(yīng)符合新版藥品GMP要求。

新版GMP與1998年修訂的GMP比較內(nèi)容明顯增加，新版GMP包括總則、機(jī)構(gòu)與人員、質(zhì)量管理、設(shè)備、廠房與設(shè)施、確認(rèn)與驗證、物料與產(chǎn)品、文件管理、生產(chǎn)管理、產(chǎn)品發(fā)運與召回、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、自檢、附則等14章，具體細(xì)則涉及313條。

在新版GMP中，適時引入了一些新理念，主要表現(xiàn)在兩個方面：質(zhì)量風(fēng)險管理和質(zhì)量管理體系。引入的與質(zhì)量管理體系方面有關(guān)的新理念，主要體現(xiàn)在幾個方面：新版GMP對質(zhì)量管理體系有了非常明確的要求，GMP要求制藥企業(yè)不僅應(yīng)建立全面、嚴(yán)密、系統(tǒng)的質(zhì)量管理體系，除必要的質(zhì)量管理體系外，還必須配備充足資源，主要包括人力資源和管理制度。而以上這些所有的要求最終又都是為了保證質(zhì)量體系的有效運行。引入的質(zhì)量風(fēng)險管理的新理念主要體現(xiàn)在以下方面：新版GMP對質(zhì)量風(fēng)險管理也有了明確要求，要求所有制藥企業(yè)必須在質(zhì)量管理中引入“風(fēng)險管理”，并且著重強(qiáng)調(diào)了“在實施GMP中要以科學(xué)和風(fēng)險為基礎(chǔ)”。

自1988年第一次頒布GMP以來，一些人一直認(rèn)為不管是質(zhì)量管理，還是實施GMP只與質(zhì)量管理部門，甚至只與質(zhì)量管理人員有關(guān)。而新版GMP對這一切都有了修正，新版GMP體現(xiàn)了質(zhì)量管理體系的新理念，即“全員參與質(zhì)量”，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了法人及企業(yè)負(fù)責(zé)人的質(zhì)量職責(zé)，而企業(yè)的負(fù)責(zé)人又包括質(zhì)量授權(quán)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人等一些高層管理人員，新版GMP提出的新的質(zhì)量管理體系理念使得藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理能夠更為深入全面，這就體現(xiàn)了制度化管理的現(xiàn)代企業(yè)管理理念，是對“企業(yè)是藥品質(zhì)量第一責(zé)任人”的進(jìn)一步落實。

最新的關(guān)于藥品質(zhì)量的說法是：藥品質(zhì)量是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。所以，簡單按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通過檢驗來發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)過程中存在的風(fēng)險，例如污染、混淆和差錯、交叉污染等，是完全不可行的，在生產(chǎn)過程中對可能出現(xiàn)的風(fēng)險需加以控制。新版GMP中適時引入了風(fēng)險管理，不僅引入了風(fēng)險管理的新理念，而且還在此基礎(chǔ)上增加了一系列新的制度來進(jìn)行風(fēng)險管理。增加的新制度包括持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃、偏差管理、變更控制、糾正和預(yù)防措施（CAPA）、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、超標(biāo)（OOS）調(diào)查、供應(yīng)商的審計和批準(zhǔn)等，分別從操作中的原輔料的采購、上市后藥品質(zhì)量的持續(xù)監(jiān)控、問題的調(diào)查和糾正、生產(chǎn)工藝的變更、偏差的處理等方面，對各個環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險進(jìn)行有效管理和控制，及時發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不安全因素，從而最大程度地保證藥品上市成以及上市后的質(zhì)量。

新版GMP條款內(nèi)容更加具體，指導(dǎo)性和可操作性也更強(qiáng)，不僅吸收了國際先進(jìn)經(jīng)驗，而且還在此基礎(chǔ)上，結(jié)合我國制藥行業(yè)的基本國情，按照“軟件與硬件并重”原則，增加了對設(shè)備設(shè)施的要求。新版GMP更加進(jìn)一步地加強(qiáng)了生產(chǎn)環(huán)節(jié)的管理，從而確保了藥品質(zhì)量的安全性、有效性、穩(wěn)定性和均一性，達(dá)到了與世界衛(wèi)生組織 GMP的一致性。Wynendaele等[2]將某活性藥物成分作為指標(biāo)來驗證初級外包裝的污染，從而可以看出產(chǎn)品是否是經(jīng)過GMP生產(chǎn)出來的。

2 GSP

藥品的經(jīng)營過程對藥品安全性、有效性、穩(wěn)定性的影響也至關(guān)重要，為了控制假藥、劣藥及一切不合法藥品進(jìn)入流通領(lǐng)域，控制和保證藥品經(jīng)營過程中的安全性、有效性、穩(wěn)定性，保證藥品能做到按質(zhì)、按量、按期、按品種、以合理的價格滿足醫(yī)療保健需求，按照《中華人民共和國藥品管理法》中有關(guān)條款具體規(guī)定，制定了GSP。

GSP于2000年4月30日原國家藥品監(jiān)督管理局局令第20號公布，2012年11月6日原衛(wèi)生部部務(wù)會議第一次修訂，2015年5月18日國家食品藥品監(jiān)督管理總局局務(wù)會議第二次修訂，2016年6月30日，《關(guān)于修改〈藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范〉的決定》在國家食品藥品監(jiān)督管理總局局務(wù)會議審議通過，自公布之日起施行。

林宗山[3]指出：藥品批發(fā)企業(yè)在實際發(fā)展過程中，應(yīng)當(dāng)要樹立正確的質(zhì)量管理觀念，合理采用GSP來開展質(zhì)量管理工作，并且編制完善的計劃方案，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)對藥品批發(fā)企業(yè)進(jìn)行質(zhì)量管理。

3 GLP

為了確保藥物非臨床研究實驗資料的真實性、完整性和可靠性，提高藥物非臨床研究的質(zhì)量，保障人民用藥安全，并與國際上新藥管理相接軌，按照《中華人民共和國藥品管理法》有關(guān)條款的具體規(guī)定，制定了GLP。

GLP（試行）于1999年9月17日通過發(fā)布，自1999年11月1日起施行。GLP于2003年，由國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布施行。新版GLP于2017年6月20日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局局務(wù)會議審議通過公布，自2017年9月1日起施行。新版GLP對規(guī)范行業(yè)行為，推動藥品研發(fā)，確保藥品質(zhì)量起到了積極推動作用。

戴緒霖[4]在文章中對新版 GLP認(rèn)證管理辦法的修訂意見稿提出了幾點意見，明顯增加了新版 GLP認(rèn)證管理的適用性。

4 GCP

為了保證藥物臨床試驗結(jié)果的科學(xué)可靠、保護(hù)受試者的基本權(quán)益、保障受試者的用藥安全，保證藥物臨床試驗進(jìn)行過程的規(guī)范，按照《中華人民共和國藥品管理法》有關(guān)條款的具體規(guī)定，制定了GCP。

GCP（原國家食品藥品監(jiān)督管理局局令第3號）于2003年6月4日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議通過發(fā)布，自2003年9月1日起施行。2016年12月2日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局對《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行了修訂，起草了《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（修訂稿）》，新版GCP的實施指日可待。

程雅倩和何文[5]通過對相關(guān)文獻(xiàn)的整理，從臨床的試驗機(jī)構(gòu)、臨床的試驗監(jiān)管體系、法規(guī)的發(fā)展沿革及臨床的試驗注冊情況等 4個方面綜述我國藥物臨床試驗的發(fā)展現(xiàn)狀，揭示了我國臨床臨床試驗現(xiàn)存在的問題。

5 GAP

為了規(guī)范中藥材生產(chǎn)，保證中藥材質(zhì)量，促進(jìn)中藥標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化，按照《中華人民共和國藥品管理法》有關(guān)條款的具體規(guī)定，制定了GAP。

黃會君[6]介紹了中藥的相關(guān)發(fā)展歷史，指出了中藥材的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，并從中藥材來源、炮制、加工保存等方面指出質(zhì)量管理重點。

《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》于2002年3月18日經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議通過發(fā)布，自2002年6月1日起施行。2017年10月27日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織起草了修訂稿，即《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（修訂稿）》，新版GAP的實施指日可待。

新版GAP的實施，將能從很大程度上推進(jìn)中藥材生產(chǎn)的規(guī)范，使質(zhì)量管理貫穿于中藥材生產(chǎn)的始終，從而能從源頭上保證GAP生產(chǎn)基地產(chǎn)出的中藥材質(zhì)量的穩(wěn)定和安全。

綜上所述，隨著藥品種類及數(shù)量的不斷增長，藥事活動的不斷開展，藥品研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用中的問題不斷出現(xiàn)。我國食品藥品監(jiān)督管理總局在出臺了一系列的藥品質(zhì)量管理規(guī)范，并且在實際的藥品監(jiān)督管理工作中對藥品的質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行不斷修訂，逐漸完善。修訂完善的藥品質(zhì)量管理規(guī)范將能夠滿足我國藥品質(zhì)量監(jiān)督管理的需求。