硫辛酸聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子對(duì)糖尿病足患者血液流變學(xué)、炎癥介質(zhì)及踝臂血壓指數(shù)的影響

徐兆偉 陳聚興 雷國(guó)大 陳世金 陳俊華

糖尿病患者因周?chē)窠?jīng)病變及外周血管疾病合并過(guò)高的機(jī)械壓力，可引起足部軟組織及骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)的破壞與畸形形成，進(jìn)而引發(fā)一系列足部問(wèn)題[1-3]。另外糖尿病患者血管動(dòng)脈硬化及血管病變加速可引起足背部動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成而引起足背部動(dòng)脈硬化閉塞，若不及時(shí)給予有效治療，可對(duì)患者生命質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[4-5]。相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，足部潰瘍患者近 40%是因糖尿病引起，糖尿病患者出現(xiàn)足部潰瘍風(fēng)險(xiǎn)為非糖尿病患者的15～40倍[6-9]。目前對(duì)于糖尿病足尚無(wú)特異性治療方法，促進(jìn)傷口愈合是治療關(guān)鍵。生長(zhǎng)因子可在傷口愈合炎癥反應(yīng)期清除壞死細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)殘片，促進(jìn)表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增殖而減少瘢痕形成。硫辛酸可阻礙糖尿病發(fā)展，促進(jìn)葡萄糖利用，預(yù)防高血糖引起的神經(jīng)病變[10]。研究證實(shí)，硫辛酸聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子可用于治療糖尿病足，但多以臨床觀(guān)察為主[11-12]，對(duì)于其作用機(jī)制方面的研究較少。本研究就硫辛酸聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子對(duì)糖尿病足患者血液流變學(xué)、炎癥介質(zhì)及踝臂血壓指數(shù)（ABI）的影響進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2019年6月于廣東省懷集縣人民醫(yī)院接受治療的糖尿病足患者 142例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀(guān)察組，每組71例。對(duì)照組男40例，女31例；年齡39～68歲，平均（52.18±5.71）歲；潰瘍面積（9.31～14.52）cm2，平均（10.77±2.09）cm2；Wagner分級(jí)：Ⅰ級(jí)28例，Ⅱ級(jí)23例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)5例；體重指數(shù)為（20.92～29.17）kg/m2，平均（25.07±3.08）kg/m2。觀(guān)察組男38例，女33例；年齡35～69歲，平均（51.94±5.65）歲；潰瘍面積（9.29～14.40）cm2，平均（10.65±2.11）cm2；Wagner分級(jí)：Ⅰ級(jí)26例，Ⅱ級(jí)22例，Ⅲ級(jí)18例，Ⅳ級(jí)5例；體重指數(shù)為（20.38～29.45）kg/m2，平均（25.19±3.11）kg/m2。兩組患者性別、年齡、潰瘍面積、嚴(yán)重程度以及 BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《糖尿病足診治指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；2）神志清醒，智力正常，可與醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行正常交流；3）簽署了知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）因其他原因所致足部潰瘍；2）對(duì)研究藥物過(guò)敏；3）肝腎功能異常；4）妊娠期、哺乳期。

1.2 治療方法

入組后兩組患者均給予常規(guī)降糖、根據(jù)藥敏試驗(yàn)進(jìn)行抗感染、改善血液循環(huán)及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，將患者血糖控制在空腹血糖9.0 mmol/L以下，餐后2 h血糖11.1 mmol/L以下。同時(shí)限制患側(cè)足部活動(dòng)，抬高患肢，要求戒煙戒酒，并對(duì)患者進(jìn)行糖尿病常規(guī)飲食指導(dǎo)。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上采用重組人表皮生長(zhǎng)因子外用溶液（深圳市華生元基因工程發(fā)展有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20010038，15 ml/支）對(duì)患處創(chuàng)面進(jìn)行噴灑，1 ml/次，1次/d。噴藥后采用白凡士林涂抹創(chuàng)面，紗布包扎。觀(guān)察組則在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予硫辛酸注射液（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066706，6 ml∶0.15 g），將0.15 g硫辛酸注射液溶于0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療7 d。

1.3 臨床評(píng)價(jià)

比較兩組患者臨床療效、血液流變學(xué)、炎癥介質(zhì)、ABI及不良反應(yīng)發(fā)生情況。1）臨床療效：痊愈：潰瘍面及壞疽面消失，形成瘢痕或結(jié)痂；有效：創(chuàng)面分泌物減少，壞死組織脫落，潰瘍面積縮小，有新生肉芽組織出現(xiàn)；無(wú)效：潰瘍面積未見(jiàn)縮小，甚至擴(kuò)大，分泌物未見(jiàn)減少甚至增加[13]。治療有效率（%）=（痊愈例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。2）血液流變學(xué)、炎癥介質(zhì)：治療前后抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，對(duì)血液流變學(xué)指標(biāo)（全血黏度、血漿纖維蛋白原以及紅細(xì)胞沉降率）及 C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）進(jìn)行檢測(cè)。3）ABI：治療前后采用全自動(dòng)動(dòng)脈硬化測(cè)量?jī)x對(duì)患者ABI進(jìn)行檢測(cè)；4）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀(guān)察組患者治療有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)及ABI比較

治療后兩組患者全血黏度、血漿纖維蛋白原及紅細(xì)胞沉降率均明顯下降，但觀(guān)察組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組患者ABI值均明顯升高，但觀(guān)察組升高幅度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)及ABI比較(±s)

表2 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)及ABI比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 全血黏度(mPa·s) 血漿纖維蛋白原(g/L)對(duì)照組 71治療前 7.24±0.89 5.19±0.60治療后 5.60±0.65a 3.59±0.49a觀(guān)察組 71治療前 7.08±0.90 5.21±0.63治療后 4.53±0.52ab 2.09±0.26ab組別 例數(shù) 紅細(xì)胞沉降率(mm/h) ABI值對(duì)照組 71治療前 26.73±3.09 0.61±0.09治療后 16.20±2.17a 0.72±0.11a觀(guān)察組 71治療前 27.01±3.20 0.59±0.09治療后 14.07±1.26ab 0.85±0.13ab

2.3 兩組炎癥介質(zhì)比較

治療后兩組患者 CRP及 TNF-α水平均明顯下降，但觀(guān)察組下降幅度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組出現(xiàn)2例（2.82%）不良反應(yīng)，均為皮疹；觀(guān)察組出現(xiàn)3例（4.23%），2例皮疹，1例胃腸道反應(yīng)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.207，P=0.649）。

表3 兩組患者炎癥介質(zhì)比較(ng/L,±s)

表3 兩組患者炎癥介質(zhì)比較(ng/L,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) CRP TNF-α對(duì)照組 71治療前 10.40±3.01 24.28±5.09治療后 7.19±2.24a 18.25±4.34a觀(guān)察組 71治療前 10.25±3.09 24.11±5.28治療后 4.24±1.19ab 13.15±3.09ab

3 討論

糖尿病足感覺(jué)改變通常呈襪套樣表現(xiàn)，首先累及肢體遠(yuǎn)端，然后向近端發(fā)展。其主要臨床表現(xiàn)為輕觸覺(jué)、本體感覺(jué)、溫度覺(jué)和疼痛感知弱；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變表現(xiàn)為足內(nèi)肌萎縮，出現(xiàn)爪狀趾畸形；自主神經(jīng)受累表現(xiàn)為皮膚正常排汗、溫度及血運(yùn)調(diào)節(jié)功能喪失，導(dǎo)致局部組織柔韌性降低，形成厚的胼胝。糖尿病足皮膚方面主要表現(xiàn)為皮膚脆裂、干燥脫水、粗糙無(wú)光澤，常有鱗狀蛻皮現(xiàn)象。糖尿病足為糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥之一，患者可自發(fā)出現(xiàn)潰瘍、壞疽等癥狀，嚴(yán)重者需截肢[14]。目前對(duì)于糖尿病足的病因尚未完全明確，大部分學(xué)者認(rèn)為該并發(fā)癥是由下肢血管病變、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變及感染等多方面因素共同作用所致[15]。

動(dòng)脈硬化在老年人中常見(jiàn)，隨著動(dòng)脈硬化程度加重可導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)病概率增加，糖尿病是動(dòng)脈硬化的誘發(fā)因素，糖尿病致動(dòng)脈血管硬化以足背動(dòng)脈硬化最為常見(jiàn)[16-17]。糖尿病患者動(dòng)脈內(nèi)膜可逐漸出現(xiàn)退行性病變，導(dǎo)致周?chē)≡钪|(zhì)、纖維組織及鈣質(zhì)沉積，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)而導(dǎo)致足部動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，使動(dòng)脈壁厚度增加、彈性下降，同時(shí)因足背動(dòng)脈長(zhǎng)時(shí)間壓力較高而使其內(nèi)膜損傷更為嚴(yán)重[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者全血黏度、血漿纖維蛋白原及紅細(xì)胞沉降率均明顯下降，但觀(guān)察組下降更明顯；治療后兩組患者ABI值均明顯升高，但觀(guān)察組升高幅度更大?？赡芘c觀(guān)察組使用的硫辛酸可改善活性氧誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂有關(guān)，活性氧誘導(dǎo)的血管功能障礙是糖尿病足發(fā)病的重要原因之一，活性氧的聚集與一氧化氮介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能受損可導(dǎo)致患者 ABI值下降。硫辛酸可有效減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能而使ABI值恢復(fù)，改善患者足部微循環(huán)[19]。硫辛酸還可通過(guò)非共價(jià)鍵與血清白蛋白疏水基結(jié)合而抑制血清白蛋白糖化，在一定程度上可降低血液黏度。研究顯示炎癥反應(yīng)在糖尿病足病程進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，是糖尿病足發(fā)病的重要因素之一[20]。糖尿病以血糖及游離脂肪酸水平升高為主要特征，同時(shí)葡萄糖自身氧化及抗氧化能力較弱而導(dǎo)致患者出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激反應(yīng)可對(duì)體內(nèi)炎癥細(xì)胞造成刺激而釋放出大量炎癥介質(zhì)。本研究結(jié)果中，治療后兩組患者CRP及TNF-α水平均明顯下降，但觀(guān)察組下降幅度更大?？赡芘c觀(guān)察組使用的硫辛酸為強(qiáng)抗氧化劑相關(guān)，硫辛酸可增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力而緩解氧化應(yīng)激對(duì)患者造成的損傷進(jìn)而緩解炎癥反應(yīng)發(fā)生。同時(shí)外用重組表皮生長(zhǎng)因子可加速患者傷口愈合，起到協(xié)同作用而增強(qiáng)療效。兩組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生后停藥并進(jìn)行針對(duì)性治療均得到控制[21-22]。

綜上所述，硫辛酸聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子較單獨(dú)使用重組人表皮生長(zhǎng)因子可明顯提高糖尿病足患者臨床療效，改善血液流變學(xué)、減輕炎癥反應(yīng)、提高ABI，且安全性較高。