阿爾茨海默病的藥物研究進(jìn)展

吳克芬 胡予

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是老年癡呆癥的最常見原因，臨床上主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、記憶受損。隨著社會(huì)老齡化進(jìn)展，AD 在全球的發(fā)病率持續(xù)上升，并成為繼心血管疾病和腫瘤之后導(dǎo)致老年人死亡的第3 大病因，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。時(shí)至今日，AD 的病因及其發(fā)病機(jī)制仍不明確。一般認(rèn)為，腦內(nèi)大量β 樣淀粉酶蛋白（β-amyloid，Aβ）積聚形成的老年斑和tau 蛋白 過度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏（neurofibrillary tangles，NFTs）是AD 主要的病理特征。目前臨床上 用于治療AD 的藥物主要有兩類： 膽堿酯酶抑制劑（Cholinesterase inhibitors，ChEIs）和 N-甲基-D- 天門冬氨酸（N-methyl-Daspartate，NMDA）受體拮抗劑。但是，這兩類藥物只能暫時(shí)改善AD 患者部分認(rèn)知、精神行為癥狀，卻無法從根本上阻止疾病的進(jìn)程。這也為當(dāng)前的新藥研發(fā)提供了新的方向，即主要針對AD 發(fā)病的各個(gè)環(huán)節(jié)。下面就AD 的藥物研發(fā)進(jìn)展綜述如下。

1 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)

1.1 膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）

ChEIs 在臨床上AD 治療中使用最為廣泛。它使乙酰膽堿的降解速度降低，從而導(dǎo)致突觸乙酰膽堿含量增加，并激活尼古丁和毒蕈堿受體，改善認(rèn)知功能，但它并不能改善神經(jīng)精神癥狀。

他克林（Tacrine）是第一個(gè)被FDA 批準(zhǔn)的用于治療輕-中度AD的上市藥物，屬于第一代非選擇性乙膽堿酯酶抑制劑，極易透過血腦屏障，但因肝毒性已停用。多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏，其不良反應(yīng)相對較少，對輕、中度AD 患者效果明顯。此外，多奈哌齊對中重度AD 患者也表現(xiàn)出較好的耐受性和治療效果，并同時(shí)具有膽堿酶抑制劑之外的神經(jīng)保護(hù)作用，包括抗Aβ、抗缺血、抗谷氨酸毒性，延緩海馬萎縮，上調(diào)煙堿乙酰膽堿受體等。因此多奈哌齊除改善臨床癥狀外，還具有降低AD 進(jìn)展的潛力，目前已成為臨床AD 治療的一線用藥。除了上述的四類藥物外，乙酰膽堿脂酶類藥物還有石衫堿甲和美曲 磷脂。

1.2 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑

谷氨酸是大腦海馬和新皮質(zhì)區(qū)域的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶過程中起到重要作用。突觸后膜具有高密度NMDA 受體。研究表明AD 患者細(xì)胞外谷氨酸過量，故阻斷NMDA 受體可減輕由于谷氨酸能系統(tǒng)過度興奮而導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。此類藥物的代表是美金剛（Akatinol Memantine），它也是首個(gè)經(jīng)FDA 批準(zhǔn)被應(yīng)用于中度和重度阿爾茨海默癥的臨床治療中的藥物。其主要的不良反應(yīng)是思維混亂、眩暈等。最新研究認(rèn)為，美金剛和多奈哌齊的聯(lián)合治療是AD 最有效的治療方法。

2 抗Aβ 途徑藥物

2.1 抑制Aβ 生成

Aβ 主要是由β 分泌酶和γ 分泌酶剪切淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）而產(chǎn)生。因此，γ 分泌酶抑制劑可選擇性抑制 Aβ 的產(chǎn)生，如Semagacestat，過去數(shù)年曾被寄予厚望，但研究顯示可引起認(rèn)知功能惡化，并導(dǎo)致肝脾和皮膚損害，臨床試驗(yàn)已被終止。

隨著藥物研發(fā)的進(jìn)展，能將APP降解成淀粉樣蛋白的關(guān)鍵酶β 分泌酶1（βsecretase 1，BACE1）目前已成為臨床試驗(yàn)的研究熱點(diǎn)。如Verubecestat（MK-8931），其Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示可用于輕中度AD 患者。但最新研究顯示，Verubecestat療效有限且與治療相關(guān)的不良事件有關(guān)。因此該藥物的有效性與安全性還有待于更多臨床試驗(yàn)的支持。

還有一種選擇性減少Aβ42 合成的藥物，又稱為SALA（selective Aβ42-lowering agents）。如Taren- flurbil，可對γ-secretase 進(jìn)行變構(gòu)調(diào)節(jié)，使Aβ42 的合成能夠被Aβ38 的合成取代，顯著降低神經(jīng)毒性。多個(gè) Ⅱ、Ⅲ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果各不相同。由于Tarenflurbil 不易通過血腦屏障，有研究者通過納米顆粒載體、采用鼻吸入方式改善該藥在腦組織的滲透性。

2.2 阻止淀粉樣蛋白聚集

研究中的藥物有Tramiprosate，它可結(jié)合Aβ42，阻止其聚集，緩解AD 患者認(rèn)知功能下降。但同時(shí)也存在治療缺陷：誘導(dǎo)海馬體積損失和記憶功能進(jìn)一步下降，并使攜帶APOE4 等位基因患者大腦認(rèn)知功能減退。針對Tramiprosate 的不足，其前體分子藥物ALZ-801 正在研發(fā)當(dāng)中，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示其可改善AD 患者的認(rèn)知功能，并具有較高的安全性和耐受性。

糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）是多配體受體，以高親和力結(jié)合Aβ 并促進(jìn)Aβ 進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，Aβ 在血腦屏障處與RAGE 結(jié)合，并導(dǎo)致炎癥和神經(jīng)元死亡增加。Azeliragon（TTP488），是一種糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）的小分子拮抗劑，IIb 期臨床試驗(yàn)顯示可延緩輕度AD患者認(rèn)知功能惡化，正根據(jù)FDA 的方案評估進(jìn)行III 期注冊研究計(jì)劃（STEADFAST）。

2.3 抗Aβ 的免疫治療

抗Aβ 單克隆抗體（mABs）作用于神經(jīng)元外，直接改善微環(huán)境毒性。然而，Aβ 與AD 的認(rèn)知功能衰退無關(guān)，這也可以解釋為什么mABs迄今并未獲得成功。

2.3.1 主動(dòng)免疫治療抗Aβ42 疫苗可阻止新的淀粉樣斑塊形成，并能消除已有斑塊。ACC-001 疫苗在2014年 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)中因嚴(yán)重的自身免疫相關(guān)的不良反應(yīng)而被中止。目前處于 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)階段的CAD106耐受性較好，約有75%的患者具有抗體產(chǎn)生的免疫應(yīng)答。

2.3.2 被動(dòng)免疫治療Gantene- rumab 是第一個(gè)抗Aβ42 單克隆抗體，能夠誘導(dǎo)AD 患者的Aβ 沉積減少。但 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果未見差異而已終止。

Solanezumab 是針對Aβ13-28 片段的人源化單克隆抗體，雖能與Aβ結(jié)合并防止其聚集，但并不能改善輕中度AD 患者的認(rèn)知能力，早在2012年 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)中慘遭失敗。

Bapinezumab 是在治療AD 方面的第一個(gè)針對Aβ 肽的N 末端（抗原表位Aβ15）人源化單克隆抗體，其結(jié)合沉積淀粉樣蛋白能力比可溶性Aβ 單體強(qiáng)。目前處于 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)中，但并未改善輕中度AD 的認(rèn)知功能。

Crenezumab（MABT5102A，為IgG4 等位體）直接作用于Aβ 中部區(qū)域，對血腦屏障具有良好的滲透性，主要通過限制小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性因子從而避免血管性水腫。Ⅱ 期臨床研究顯示，該藥物并未改善患者整體認(rèn)知功能，但在AD 發(fā)病早期，高劑量crenezumab 對輕度AD患者的認(rèn)知可能有改善趨勢。

Aducanumab（BIIB037）也是一種靶向Aβ 的人源性單克隆抗體，能夠有效清除腦內(nèi)Aβ，減緩早期AD患者認(rèn)知能力的衰退。也有研究表明，aducanumab 的主要益處可能不是通過Aβ 降低而是通過鈣穩(wěn)態(tài)的校正起作用的。該藥2 項(xiàng)臨床 Ⅲ 期試驗(yàn)雖仍然在進(jìn)行中，但由于存在腦積水及頭痛等不良反應(yīng)，其前景堪憂。

此外，早期研究認(rèn)為靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）可顯著改善AD認(rèn)知行為，但 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)該方法并未減緩輕中度AD 患者認(rèn)知能力的下降，臨床試驗(yàn)已終止。

3 tau 蛋白途徑藥物

tau 蛋白是神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微管相關(guān)蛋白，其過度磷酸化造成細(xì)胞骨架蛋白異常、軸漿運(yùn)輸障礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性纏結(jié)。基于這一途徑研發(fā)的藥物稱為tau 蛋白途徑藥物。

3.1 抑制tau 蛋白磷酸化及聚集

tau 蛋白磷酸化和聚集是神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成的關(guān)鍵。抑制糖原合成酶激酶3（GSK-3）可減少tau 蛋白過度磷酸化。鋰可以抑制GSK-3，對AD 的進(jìn)展可能有保護(hù)作用。硒酸鹽也是tau 蛋白過度磷酸化的有效抑制劑。

Tau 蛋白聚集抑制劑（TAI）至今尚未鑒定出。亞甲藍(lán)已被眾多研究者認(rèn)為是最有發(fā)展前途的TAI 之一，因?yàn)樗粌H具有抗氧化作用，還能減少Aβ 寡聚化。更重要的是，亞甲藍(lán)對tau 蛋白聚集的抑制作用優(yōu)于其它藥物。最新研究表明，LMTM（Leuco-Methylthioninium）有望單藥治療輕度AD 患者。減少tau 聚集的小分子化合物TRx0237 也正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

3.2 抗tau 蛋白的免疫治療

高度磷酸化tau 亞型被作為免疫治療的靶點(diǎn)。免疫治療中tau 蛋白的病理標(biāo)志物顯著降低，AD 患者的臨床癥狀得到明顯改善。有研究表明，針對tau 蛋白的抗體能穿過血腦屏障轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元與Fc 受體結(jié)合，最后通過內(nèi)體／脂質(zhì)體系統(tǒng)結(jié)合到病理的tau 蛋白，其主要是通過刺激自身的免疫系統(tǒng)消除神經(jīng)元內(nèi)的tau蛋白的異常形式。

靶向非磷酸化的tau 蛋白的活性疫苗AADvac1 和靶向磷酸化tau蛋白的活性疫苗ACI-35 均在 Ⅰ 期臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行之中，有關(guān)其安全性和有效性的 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)亦正在進(jìn)行中。最新研究顯示AADvac1 具有較高的安全性。

4 改善腦細(xì)胞能量代謝

研究結(jié)果顯示，AD 患者腦內(nèi)的葡萄糖代謝呈低水平，硫胺素是糖代謝通路中限速酶的輔酶，且硫胺素缺乏導(dǎo)致的病理改變與AD的病理生理過程極為相似。但是，直接補(bǔ)充大劑量硫胺素并不能治療AD。苯磷硫胺是一種人工合成的硫胺素的衍生物，生物利用度更好。采用苯磷硫胺治療AD 小鼠模型8 周，能顯著改善AD 小鼠的空間記憶障礙，且可減少腦內(nèi)老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)數(shù)量。苯磷硫胺的III 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。

5 中草藥

目前研究證實(shí)有多種中草藥有效成分（如苷類、黃酮類、生物堿 類等）具有多靶點(diǎn)效應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)和較少的副作用，更適合AD 患者長期 使用。

6 其他

神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激和線粒體損害都參與了AD 的病理過程?？寡姿幬颪SAIDs 的作用可能涉及多種機(jī)制，包括環(huán)加氧酶抑制、維持鈣離子穩(wěn)態(tài)、靶向調(diào)節(jié)γ 分泌酶等。但有隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs 在AD 中的治療作用似乎并不確定。氧自由基清除劑可抑制氧化應(yīng)激，減少神經(jīng)元細(xì)胞的損傷。常用的抗氧化劑有谷胱甘肽、維生素E、白藜蘆醇、銀杏葉、維生素B12 等，但治療AD 的循證依據(jù)不足，僅作為輔助治療。

雖然傳統(tǒng)的抗氧化劑能夠解決產(chǎn)生的氧自由基的問題，但控制氧自由基產(chǎn)生的更為重要，因此針對疾病嘗試了線粒體靶向藥物。如輔酶Q10 具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，包括抑制氧自由基產(chǎn)生、最小化 損傷和穩(wěn)定線粒體功能。其他線粒體抗氧化劑包括乙?；?L-肉堿和R-α-硫辛酸在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明氧化應(yīng)激和線粒體異常減少，目前正在臨床試驗(yàn)中。最新研究報(bào)道線粒體靶向抗氧化劑SS31 可保護(hù)免受淀粉樣蛋白-β 誘導(dǎo)AD 的線粒體斷裂和突觸損傷，和線粒體分裂抑制劑1（Mdivi1）聯(lián)合使用在AD 中具有協(xié)同保護(hù)作用。

7 總結(jié)與展望

AD 是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。由于其機(jī)制尚不明確，且AD 病理生理學(xué)改變和嚴(yán)重程度涉及多方面因素，目前并沒有有效的治療藥物。臨床上對AD 患者的治療藥物仍然以膽堿酯酶抑制劑（卡巴拉汀、多奈哌齊和加蘭他敏）和影響谷氨酸能系統(tǒng)的美金剛為主，可同時(shí)輔以中藥（銀杏葉提取物等）、抗氧化劑VitE 等協(xié)同治療。但這些藥物并不能阻止AD 的進(jìn)展。針對現(xiàn)有藥物對AD 患者的效果，臨床上治療時(shí)間是否需要提前尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

在新藥研發(fā)上，自2003年以來達(dá)到II 期臨床試驗(yàn)已經(jīng)有兩百多種化合物，主要集中在針對Aβ 和tau蛋白的主動(dòng)和被動(dòng)免疫治療。但這類藥物因Ⅲ期臨床試驗(yàn)缺乏臨床效果或巨大的毒副作用等而未被批準(zhǔn)用于治療AD。盡管諸多AD 免疫治療藥物的臨床試驗(yàn)宣告失敗，但在未來的藥物研發(fā)中，筆者認(rèn)為針對Aβ 和tau 蛋白的主動(dòng)和被動(dòng)免疫治療仍然最具吸引力。且近十余年臨床試驗(yàn)中進(jìn)行的大多數(shù)治療都是基于調(diào)節(jié)單個(gè)靶點(diǎn)，多靶點(diǎn)定向配體（MTDL）策略旨在開發(fā)能在多種生物靶點(diǎn)中同時(shí)起作用的復(fù)合化合物。這些藥物的研發(fā)將極大地改善治療效果。因此，以現(xiàn)有藥物為基礎(chǔ)、聯(lián)合上述新藥的綜合治療有望成為AD 治療的有效方法。?