川烏治療心血管疾病的研究進展

魏欣欣 王龍源 徐 龍 王文曉 劉月芬 曹銘晨 周長凱

川烏為毛莨科一年生草本植物，其塊根肉質(zhì)為黃色，呈紡錐形或卵形，外皮黑褐色，下部有許多須根。川烏氣微，味辛、麻舌，有大毒，歸心、肝、腎、脾經(jīng)。川烏具有祛風除濕、溫經(jīng)止痛功效，在臨床上常用于治療風寒濕痹、關(guān)節(jié)疼痛等病癥[1]。近年來，國內(nèi)外學者對川烏進行了廣泛而深入的研究，但是對川烏在治療心血管疾病方面的專門研究甚少。我們通過查閱近年來發(fā)表的關(guān)于川烏的相關(guān)文獻，從川烏的化學成分、川烏及其炮制品、川烏與其他中藥配伍、川烏的毒理作用4 個方面對其在心血管疾病中的作用進行綜述，以期為川烏在心血管疾病臨床應(yīng)用方面的進一步研究提供參考。

1 川烏化學成分

川烏的化學成分較復(fù)雜，主要含有生物堿類成分和黃酮類、皂苷類、神經(jīng)酰胺等非生物堿成分[2]。其中，二萜生物堿類化合物是川烏發(fā)揮藥效的主要有效成分。藥理學研究表明，從川烏中提取的總生物堿對免疫性炎癥及非免疫性炎癥均有明顯的抑制作用，同時還具有祛風除濕、驅(qū)寒止痛功效，這為川烏治療風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫性疾病提供了重要依據(jù)[3]。

川烏中的二萜生物堿具有顯著生理活性，根據(jù)其基本骨架的不同，可以分為C18、C19、C20 以及 雙二萜型生物堿4 類[4]。目前，對于川烏化學成分藥理作用的研究主要集中于C19 二萜生物堿（又名烏頭堿型生物堿）。

此外，川烏中的非二萜類生物堿，如季銨鹽類、阿樸啡類、吡咯類等，也具有較強的強心、抗炎作用，在此后的研究中也可以對該類化合物進行更加深入細致的探究。

2 川烏治療心血管疾病的作用

2.1 川烏化學成分對心血管的作用

川烏中的非二萜類生物堿在強心、擴張血管等方面發(fā)揮了較強的功效；若烏頭堿型生物堿的水平低于中毒劑量，則能起到強心、抗心律失常作用。方堃等[5]發(fā)現(xiàn)次烏頭堿對H2O2所致大鼠心肌細胞凋亡具有保護作用，在該研究中，心肌細胞用次烏頭堿預(yù)處理之后，加入H2O2，檢測細胞的增殖活力、細胞凋亡率。研究結(jié)果表明，H2O2可導(dǎo)致心肌細胞凋亡增加，但經(jīng)次烏頭堿預(yù)處理后，心肌細胞增殖活力明顯增強，細胞凋亡率顯著降低，適宜濃度的次烏頭堿對H2O2所致的心肌細胞凋亡具有保護作用。烏頭屬藥材對血管和血壓有影響，史會杰等[6]通過觀察附子合用螺內(nèi)酯對一氧化氮合酶（NOS）抑制型高血壓模型小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)附子能夠升高NOS 抑制型高血壓模型小鼠體內(nèi)的NO 水平，降低脂類過氧化物丙二醛（MDA）水平，起到降壓作用，同時能保護組織免受氧化損傷。

2.2 川烏及其炮制品對心血管的作用

由于川烏所含生物堿不穩(wěn)定，在水和熱作用下會分解，通過比較生川烏和制川烏的總生物堿含量，發(fā)現(xiàn)制川烏總生物堿含量降低，但從絕對值來看，生川烏的總生物堿含量保持在0.17%左右水平，制川烏的總生物堿含量保持在0.15%左右水平[7]。孟甄等[8]通過制備大鼠離體心臟，恒溫灌注不同濃度藥物，觀察心臟收縮幅度和心率以及小鼠經(jīng)戊巴比妥麻醉后，尾靜脈給予不同濃度藥物，記錄腦膜血流量和心率變化來比較生、制烏頭總生物堿對離體大鼠心臟收縮功能及對小鼠心率和腦血流的影響。結(jié)果顯示，生、制烏頭生物堿都能增加離體心臟的收縮幅度，加快心率，制烏頭總生物堿的效強不如生烏頭，但毒性較?。簧鸀躅^經(jīng)過炮制后，雖然效強有所下降，但對心臟的毒性明顯降低。

由于總生物堿是抗心律失常、強心等作用的有效成分，所以炮制品與生品比較，不僅降低了毒性，同時又能夠保持藥物療效。

2.3 川烏的心血管作用機制

根據(jù)研究，適宜劑量的烏頭堿可以激動Na+通道，增加Na+內(nèi)流，從而導(dǎo)致后除極和快速心律失常發(fā)生；大劑量的烏頭堿除此之外，還可以使交感神經(jīng)興奮、促進內(nèi)源性兒茶酚胺釋放。川烏炮制品的總生物堿含量降低，生川烏經(jīng)過炮制后，保留下毒性較小的生物堿，在2.2 中提到制川烏與生川烏相比較，毒性降低，效強也有所下降，可能是因烏頭堿與毒性較小的生物堿在Na+通道結(jié)合位點的不同導(dǎo)致的。

研究發(fā)現(xiàn)適當劑量的烏頭堿和次烏頭堿能有效地抑制H2O2誘導(dǎo)的Wistar 大鼠心肌細胞氧化損傷和凋亡，烏頭堿和次烏頭堿增加心肌縮力是通過激動Na+通道，增加細胞外Na+內(nèi)流，提高細胞內(nèi)Ca2+濃度而實現(xiàn)的[5,9,10]。去甲烏藥堿可濃度依賴性增強心肌收縮力和最大收縮舒張速率。韓公羽等[11]從四川江油附子（aconitum carmichaeli debx）水溶性部分首次分離得到一種單體，經(jīng)元素分析、光譜鑒定證明是尿嘧啶，研究結(jié)果表明，該單體可顯著增強蟾蜍離體心臟的心肌收縮力，且該作用與劑量和時間成正比。周遠鵬等[12]對8 種烏頭堿類似物進行研究，發(fā)現(xiàn)在不引起心律失常的劑量下，它們都具有降壓作用，兼具抑制心肌收縮力，這種作用無明顯的構(gòu)效關(guān)系，對心律無明顯影響。

3 川烏對心血管的毒理作用研究

生物堿既是強心、降壓的主要活性成分，同時也是川烏的毒性成分，通過炮制加工后可轉(zhuǎn)化為毒性較小的生物堿。近年來隨著研究人員對川烏及其炮制品、配伍藥品的研究和臨床應(yīng)用的增加，發(fā)現(xiàn)川烏不僅具有鎮(zhèn)痛、抗炎、強心、抗腫瘤等治療作用，同時也伴隨著一些毒性反應(yīng)，比如心血管毒性、消化系統(tǒng)毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性以及遺傳毒性等[13]。川烏成分中引起心血管毒性的主要是為烏頭堿、中烏頭堿和次烏頭堿等[14]。故對川烏的毒理作用進行研究非常有必要。

川烏引起心臟毒性的主要癥狀為心律失常、心肌損傷、室上性心動過速、心肌細胞死亡等[15]。有研究表明，烏頭堿引起心臟毒性的機制可能為使迷走神經(jīng)興奮以及提高心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度[16-18]。其中，王衍堂等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)川烏能導(dǎo)致心肌細胞死亡，主要是因為測試到烏頭堿導(dǎo)致細胞內(nèi)丙二醛的含量增加，而有文獻報道丙二醛可以引起蛋白質(zhì)、核酸等生命大分子的交聯(lián)聚合，具有細胞毒性，測試丙二醛的量可以間接反映組織過氧化損傷程度[20]。烏頭堿導(dǎo)致心律失常的機制有很多，可能為：1）烏頭堿可通過干擾細胞膜上的鈉離子、鈣離子通道，導(dǎo)致細胞內(nèi)鈉離子和鈣離子濃度增高而引起心律失常[21]；2）烏頭堿可引起迷走神經(jīng)的異常興奮，從而降低和抑制竇房結(jié)、房室結(jié)的興奮性，增加異位起搏點的興奮性而引起心律失常[22]；3）烏頭堿可使Cx43 蛋白脫磷酸化，Cx43 蛋白又名縫隙連接蛋白，是心肌細胞間縫隙連接的載體，烏頭堿使Cx43 蛋白脫磷酸化而失偶聯(lián)，引起心律失常等[23]。

川烏在臨床應(yīng)用中，通常采用與白芍、防己、甘草等配伍的方法來降低毒性。川烏與白芍配伍可以加速雙酯型毒性生物堿的降解，在保證川烏強心、降壓作用不變的情況下從而達到減毒的作用[24]；川烏與防己配伍可降低烏頭堿含量，明顯降低心律失常發(fā)生率[25]；川烏與甘草配伍可增加鈉離子和鈣離子交換體正向運輸，使心肌細胞內(nèi)鈣離子排出而降低鈣離子濃度，保護心肌細胞，減弱其毒性[26]；生川烏與生半夏配伍可以降低生川烏對心肌細胞的毒性[27]。

4 結(jié)論與展望

隨著科學的不斷發(fā)展，人們對川烏的研究越來越深入，近年來，川烏的研究結(jié)果顯示，川烏具有鎮(zhèn)痛、抗炎作用，可以治療風濕性關(guān)節(jié)炎；川烏具有強心、降壓作用，治療心血管疾病效果顯著；川烏還具有抗腫瘤、免疫抑制等作用。川烏的化學成分對其藥理作用有著顯著影響，尤其是烏頭類生物堿，其不僅是主要的藥效成分，也是其毒性成分，其治療量與中毒劑量非常接近，在關(guān)注其藥理作用的同時還應(yīng)考慮其可能導(dǎo)致的神經(jīng)毒性和心臟毒性。臨床使用時常通過炮制降低其毒性，或與白芍、防己等藥味配伍達到減毒增效的目的。烏頭堿在治療心力衰竭方面具有廣闊前景，對其作用研究還有待于進一步加強，目前，關(guān)于川烏在治療心血管疾病中的臨床試驗較少，其治療心血管疾病的效果，仍待進一步研究證實。