呦呦寸草心
——記2016年度國家最高科學(xué)技術(shù)獎獲得者屠呦呦

孫秋霞

2017年1月9日，作為中國首位女科學(xué)家獲得國家最高科學(xué)技術(shù)獎，86歲的屠呦呦在家人的攙扶下慢慢走上了領(lǐng)獎臺。彼時，她身著一件墨綠色上衣，搭配一條黑色長褲，一頭短發(fā)梳向腦后，顯得優(yōu)雅從容。

雖然身披諾獎光環(huán)，屠呦呦卻很少在公眾場合露面，因此常被人戲稱“神龍見首不見尾”。面對國內(nèi)外紛至沓來的約訪，她也避之唯恐不及。她常常對領(lǐng)導(dǎo)說：“趕緊停下來吧，我不太愿意搞這種場合上的事，你們讓我去做科研、談項目，我可以，你們讓我去講這些場合上的話，我不會講。”

相較之下，每當(dāng)向人談起青蒿素，她便來了興致?！耙徽f青蒿素眼睛就發(fā)亮”，這是國家中醫(yī)藥管理局科技司司長曹洪欣對她的評價。自從20世紀70年代發(fā)現(xiàn)青蒿素以來，屠呦呦從未停止對其進一步探索與研究。她說：“因為做了一輩子，希望青蒿素能夠物盡其用?！?/p>

矢志尋蒿

被譽為“青蒿素之母”的屠呦呦，因青蒿素的發(fā)現(xiàn)緩解了數(shù)億人的病痛并挽救了數(shù)百萬人的生命。鮮為人知的是，當(dāng)初使她走上醫(yī)學(xué)道路的，卻是一份“治己救人”的樸素愿望。

16歲那年，屠呦呦不幸染上了肺結(jié)核。經(jīng)過兩年多的治療調(diào)理，她的病情得以好轉(zhuǎn)。這段患病經(jīng)歷，是她對醫(yī)藥學(xué)產(chǎn)生興趣的起點。“醫(yī)藥的作用很神奇，我當(dāng)時就想，如果我學(xué)會了，不僅可以讓自己遠離病痛，還可以救治更多人，何樂而不為呢？”高考填報志愿時，素來喜歡自己拿主意的屠呦呦給自己報了北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，并被錄取。在她看來，用藥正是治療疾病的主要手段。

大學(xué)畢業(yè)后，屠呦呦來到了中國中醫(yī)科學(xué)院，開始了中醫(yī)藥研究之旅。1969年1月21日，對她來說是一個重要轉(zhuǎn)折點。這一天，她接到參與全國“523”抗瘧研究項目任務(wù)的要求，并且出任課題組組長。那時，她僅僅是中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所的一名實習(xí)研究員。之所以被委以重任，是因為參加工作14年的她已兼具中西醫(yī)背景，且正致力于從植物中提取有效化學(xué)成分，其研究水平已經(jīng)步入了中藥所研究的第二梯隊。

“作為一名年輕的科研人員，她能夠負責(zé)這樣的軍工項目，其實是非常不容易的。當(dāng)時她有非常強烈的責(zé)任感，想著一定要把這件事情做好，這是她的一個非常大的研究動力，這種動力一直支撐著她幾十年?！迸c屠呦呦共事多年的中國中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心研究員廖福龍告訴記者，從事青蒿素相關(guān)研究，她最初的原動力是從責(zé)任心開始的。

工作4年后，屠呦呦曾參加了兩年半的脫產(chǎn)學(xué)習(xí)，熟練掌握了閱讀中醫(yī)和西醫(yī)兩種醫(yī)學(xué)語言的能力，并能夠了解各自的歷史和理念，進而將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)驗性知識和現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)最高水平聯(lián)系在一起，為青蒿素的研究打下了堅實的基礎(chǔ)。不過，在她剛剛接受任務(wù)時，中藥抗瘧研究在我國已進行了多年，效果并不理想。因此，對屠呦呦來說，承擔(dān)這樣一個課題，無疑充滿挑戰(zhàn)。

在最初的階段，屠呦呦只是一個“光桿司令”。她先從本草研究入手，翻閱歷代中醫(yī)藥典籍，并相繼走訪名老中醫(yī)，收集其用于防治瘧疾的方劑和中藥，同時調(diào)閱大量民間方藥，連一封群眾來信她也一定要打開看看。3個月內(nèi)，她就收集了包括內(nèi)服、外用，植物、動物、礦物藥在內(nèi)的2000多個藥方，并在此基礎(chǔ)上精選編輯了包含640個方藥的《瘧疾單驗方集》，包括后來提取出青蒿素的青蒿。

從1969年5月起，屠呦呦開始制備中藥水提取物、乙醇提取物送軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院進行抗瘧藥篩選。到1971年9月初，充實到4人的屠呦呦課題組盡管篩選了100余種中藥的水提物和醇提物樣品200余個，但結(jié)果均令人失望。

“重新埋下頭去，看醫(yī)書！”屠呦呦的執(zhí)拗和堅持帶動著大家。從《神農(nóng)本草經(jīng)》到《圣濟總錄》再到《溫病條辨》……厚厚的一摞醫(yī)書被翻得書角微卷。很長一段時間，青蒿這種不起眼的菊科植物，都不是最受關(guān)注的藥物。

在反復(fù)研讀文獻的過程中，東晉葛洪《肘后備急方》有關(guān)“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”的截瘧記載給予了她啟迪。她開始思考：為什么古人用“絞汁”？既往的提取研究一般中藥常用水煎煮或者用乙醇提取，但結(jié)果都不好，難道青蒿中的有效成分忌高溫或酶的影響？青蒿素在什么情況下才能絞出“汁”來？這是否涉及藥用部分以及采收季節(jié)的問題？

通過反復(fù)琢磨，她重新設(shè)計了研究方案，決定用沸點只有34.6℃的乙醚代替水或酒精來提取青蒿，而溫度正是青蒿素提取的關(guān)鍵。從1971年9月起，屠呦呦課題組開始啟用新的方案，對既往曾篩選過的重點藥物及幾十種新選入的藥物進行篩選研究，并最終證實青蒿乙醚提取物效果最好，其中提取物中的酸性部分具較強毒性且無效，而保留下來的中性部分才是抗瘧藥效集中的有效部分，這讓經(jīng)歷上百次失敗的團隊再度興奮起來。

1971年10月4日，屠呦呦和課題組成員緊張地盯著191號青蒿乙醚中性提取物樣品抗瘧實驗的最后結(jié)果。當(dāng)他們看到其對瘧原蟲的抑制率達到100%時，整個實驗室都沸騰了！那是一種黑色、膏狀的提取物，雖然離最終的青蒿素晶體尚有一段距離，但成功的大門已向他們打開。

青蒿問世

青蒿素要上臨床，必須先制備大量的青蒿乙醚提取物，進行臨床前的毒性試驗和制備臨床觀察用藥。由于沒有藥廠可配合，為了爭取時間，課題組決定用“土法上馬”，即用7個大水缸代替實驗室常規(guī)提取容器。

“乙醚等有機溶媒對身體有危害，當(dāng)時設(shè)備設(shè)施都比較簡陋，沒有通風(fēng)系統(tǒng)，更沒有實驗防護，大家頂多戴個紗布口罩?！敝兴幯芯克芯繂T姜廷良回憶道。那時，科研人員除了頭暈?zāi)X脹，還出現(xiàn)了鼻子出血、皮膚過敏等反應(yīng)。想起這段往事，屠呦呦丈夫李廷釗也心疼不已：“那時候，她腦子里只有青蒿，回家滿身都是酒精、乙醚等有機溶劑味，還得了中毒性肝炎?！?/p>

在后期進行臨床試驗前，屠呦呦課題組在個別動物的病例切片中發(fā)現(xiàn)了疑似的毒副作用。經(jīng)過幾次動物試驗，疑似問題仍然未能定論。到底是動物本身存在問題？還是藥物所致？沒有人能夠說得清楚?！拔耶?dāng)時心里很著急，因為瘧疾這種傳染病有季節(jié)性，實在不想錯過當(dāng)年的臨床觀察季節(jié)，否則就要再等上一年?！庇谑牵肋线舷蝾I(lǐng)導(dǎo)提交了志愿試驗報告。

“我是組長，我有責(zé)任第一個試藥！”當(dāng)年，屠呦呦堅定的表態(tài)令許多人驚嘆，她的表率獲得了課題組同事的響應(yīng)。1972年7月，屠呦呦等3名科研人員一起住進了北京東直門醫(yī)院，成為首批人體試毒的“小白鼠”。經(jīng)過一周的試藥觀察，未發(fā)現(xiàn)醚中干提取物對人體有明顯的毒副作用，在增大劑量后，受試結(jié)果均顯示良好。

1972年8—10月，屠呦呦克服高溫酷暑親自攜藥趕赴海南昌江瘧區(qū)，跋山涉水地尋找病人。初次臨床，必須十分謹慎，用藥劑量應(yīng)從小到大逐步增加。因此，她親自給病人喂藥，以確保用藥劑量，并守在病人床邊觀察病情，測量其體溫，詳細了解血片檢查后的瘧原蟲數(shù)量變化等情況。她在海南最終完成了21例臨床抗瘧療效觀察任務(wù)，并取得了不錯的結(jié)果。

接下來，屠呦呦課題組開始對青蒿乙醚提取物中的有效成分進行純化與分離工作。當(dāng)時，北京所產(chǎn)的青蒿中青蒿素含量只有萬分之幾，而采收季節(jié)和純化工藝也增加了發(fā)現(xiàn)青蒿素的難度。

1972年12月初，經(jīng)過鼠瘧試驗，發(fā)現(xiàn)課題組成員鐘裕蓉從11月8日分離得到的晶體有顯效。這是首次以藥效證實：從青蒿中獲得的單一化合物具有抗瘧活性。因此，11月8日，成為課題組認定的青蒿素誕生之日。

然而，當(dāng)青蒿素的動物及人體的安全性試驗通過之后，青蒿素片劑被送到海南現(xiàn)場后，效果卻不夠理想。一連串的疑問又困擾著屠呦呦團隊，他們馬上開始查找原因，發(fā)現(xiàn)問題很有可能出在劑型上。當(dāng)在海南做臨床試驗的人員把片劑寄回北京時，大家發(fā)現(xiàn)藥片很硬，原來是崩解度出了問題，影響了藥物的吸收。

屠呦呦當(dāng)即決定，用青蒿素單體原粉直接裝膠囊，趕在海南瘧區(qū)現(xiàn)場觀察季節(jié)結(jié)束前抓緊驗證，以明確青蒿素是否有臨床療效。當(dāng)時，她親自動手，將青蒿素裝入膠囊，時任中藥所副所長章國鎮(zhèn)身負重任，攜青蒿膠囊赴海南，并證實了屠呦呦課題組所得到的青蒿素就是青蒿的抗瘧有效成分。

為了尋找更有效的抗瘧藥物，她又繼續(xù)專注于青蒿素的衍生物研究。1973年，她發(fā)現(xiàn)了雙氫青蒿素，并于1992年獲得了《新藥證書》，轉(zhuǎn)讓投產(chǎn)。雙氫青蒿素的臨床藥效提高了10倍，且用藥量小、復(fù)燃率降至1.95%，進一步體現(xiàn)了青蒿素類藥物“高效、速效、低毒”的特點。因此，由屠呦呦主持的“雙氫青蒿素及其片劑”項目被評為全國十大科技成就，屠呦呦也被中醫(yī)科學(xué)院聘為第一位終身研究員。

如今，為進一步提高藥效，中國科學(xué)家還研制出青蒿琥酯、蒿甲醚等一類新藥。其中，青蒿琥酯成為世界衛(wèi)生組織強烈推薦的重癥瘧疾治療首選用藥，在全球30多個國家挽救了700多萬重癥瘧疾患者的生命。

在屠呦呦看來，發(fā)現(xiàn)青蒿素對于自己的意義在于“把老祖宗的精華通過現(xiàn)代科學(xué)給發(fā)掘出來，這是我最感欣慰的”。

不忘初心

北京時間2015年10月5日下午5時30分，正在家中洗澡的屠呦呦對獲得諾獎渾然不知，在客廳看電視的老伴突然告訴她：“你獲獎了！”當(dāng)時，她還以為是華倫·阿爾伯特獎的消息。很快，賀信和鮮花紛至沓來。諾貝爾獎獲得者的身份，讓向來低調(diào)的屠呦呦迅速處于一種她并不習(xí)慣的熱鬧之中。與此同時，也帶來了很多爭議。

中國中醫(yī)科學(xué)院院長張伯禮告訴記者：“老先生胸懷很大，去領(lǐng)諾獎的時候，她說的第一句話是‘這個獎是獎給中國科學(xué)家群體的’，聽到這句話我非常感動。”

在張伯禮看來，“青蒿素的問世，屠老師的發(fā)現(xiàn)是1，后面科學(xué)家往后添了很多0，這是一個群體的產(chǎn)物，拯救了人類。而青蒿素獲得諾獎給我們帶來的啟迪是，我們更應(yīng)該考慮到如何尊重原創(chuàng)，如何發(fā)揮團隊精神，把這兩者處理好可能是我們國家的優(yōu)勢”，他自信地說：“我們國家在很長一段時間內(nèi)在不斷積累，現(xiàn)在漸漸有所突破，在很多疾病上，我們已經(jīng)嶄露頭角。如今諾獎大門已經(jīng)打開，我覺得已經(jīng)關(guān)不上了?！?/p>

獲得諾獎之后，屠呦呦接連受到許多活動的邀請，她向來是一概拒絕的，因為她不喜歡太多與科研無關(guān)的事情，只想專心做青蒿素研究。每當(dāng)領(lǐng)導(dǎo)到她家拜訪，問她有什么困難時，她談的都是青蒿素的發(fā)展、中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。如今，她的關(guān)注點已經(jīng)轉(zhuǎn)移到青蒿素被濫用以及瘧原蟲耐藥性問題上。

在公眾場合，她從不諱言自己對如何利用青蒿素的獨特立場，無論別人怎么說怎么做，她都努力堅持自己的觀點。在領(lǐng)導(dǎo)和同事眼中，屠呦呦的性格一貫如此剛烈。曹洪欣告訴記者：“屠老師性格直爽。每次開會，她從來不說客套話，直接就提青蒿素在發(fā)展中應(yīng)該解決什么問題?！辈贿^，在工作中如此“執(zhí)拗”的屠呦呦，在生活中卻是個“粗線條”。她自己也說，要讓身邊的生活瑣事變得井井有條，“我依然不靈光，成家后，買菜、買東西之類的事情，基本上都是由我家老李做的”。

雖然年過八旬，屠呦呦從未把自己納入退休行列。盡管身體不是太好，她還是堅持到單位與年輕人交流。她希望獲得諾獎能夠激勵更多的年輕人，去做創(chuàng)新性的工作。為此，她將諾獎獎金的100萬元捐給了母?！本┐髮W(xué)，100萬元捐給了中醫(yī)科學(xué)院，兩者均成立了屠呦呦創(chuàng)新基金，重點資助年輕人。

“中國醫(yī)藥學(xué)是一個偉大寶庫，應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘，加以提高?！痹谌鸬淇_林斯卡學(xué)院演講中，屠呦呦特意提到了這一點。她希望將來能夠有更多的年輕人熱愛中醫(yī)藥事業(yè)，堅持走這條道路。

為此，在年輕人培養(yǎng)上，她也格外留心。據(jù)屠呦呦的一位學(xué)生王滿元回憶，他第一次“認識”自己的導(dǎo)師是通過一個筆記本。那是一個32開深綠色的筆記本，記載著她年輕時對中藥中各大類化學(xué)成分提取、分離的一些信息，字跡工工整整，就連日期也寫得十分清楚，這種一絲不茍的精神，令他敬佩不已。在王滿元剛?cè)雽W(xué)時，屠呦呦將這本筆記鄭重贈予弟子，讓他對植物化學(xué)有所了解。

屠呦呦的助手楊嵐告訴記者，在耄耋之年，她依然掛心的是如何將中國中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心做成具有國際水平的研究中心，將青蒿素可能的適應(yīng)癥及其機理做更進一步的探索，為人類健康作出新的貢獻。