對多動癥兒童病理機制的探討

蔡晶晶 徐方忠

1.浙江理工大學(xué)； 2.浙江省立同德醫(yī)院臨床心理科

前言：注意缺陷多動障礙（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）又稱兒童多動癥，是一種注意障礙和/或多動-沖動受到一定水平損害的神經(jīng)發(fā)育障礙，臨床表現(xiàn)為持續(xù)超過6個月出現(xiàn)與年齡階段不相符的注意障礙、多動、沖動等癥狀[1]。三種反應(yīng)抑制成分的缺陷是兒童多動癥執(zhí)行功能障礙的核心成分[2-4]。兒童多動癥比其他神經(jīng)發(fā)育障礙的患病率相對較高，最新Meta分析研究認為近17年來，我國學(xué)齡前兒童多動癥患病率為6%，估計有兩千萬的多動癥兒童[2]。這些兒童多動癥中有30%的癥狀會持續(xù)到18歲以后，對患者的家庭、學(xué)業(yè)、職業(yè)和社會生活等方面產(chǎn)生廣泛且終生的消極影響，甚至違法犯罪行為[3]。

一、多動癥的遺傳基因

從基因遺傳學(xué)方面考慮，兒童多動癥是一種多基因疾病，遺傳度平均為0.80，主要是DA（多巴胺）、NE（去甲腎上腺素）和5-HT（5-羥色胺）有關(guān)基因的作用，與其有關(guān)聯(lián)的候選基因眾多，遺傳機制尚未確立[7-11]。目前發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)聯(lián)的基因及其多態(tài)性包括：DAT1、DRD4（多巴胺），SLC6A4多態(tài)性（5 - HTT基因）以及NRXN1基因的兩個單核苷酸多態(tài)性（rs1592728和rs4971652）；候選基因即可能與兒童多動癥相關(guān)，包括DRD1基因（A-48G多態(tài)性），MAOA基因（單胺氧化酶A），MHC中的C4B無效基因及HLA - DR131基因等[7-11]。研究認為多動癥的患病危險因素是1065T相關(guān)的基因型[8，9]。盧青等對多動癥兒童（n=756）和年齡匹配的正常對照兒童（n=133），選擇NRXN1基因的兩個多態(tài)性位點進行檢測，結(jié)果顯示多動癥兒童的反應(yīng)抑制功能與腦成熟度、智商和rs4971652GG基因型呈負相關(guān)；正常兒童的反應(yīng)抑制功能與腦成熟度和智商呈負相關(guān)，揭示多動癥兒童反應(yīng)抑制功能可能與NRXN1基因有關(guān)[7]。關(guān)于有多動癥病史的家族、雙胞胎及收養(yǎng)實驗的研究表明ADHD與遺傳因素有關(guān)，遺傳率約為75%～92%，同卵雙胎比異卵雙胎的多動癥兒童在行為障礙方面的存在差異顯著，提示遺傳因素的影響[10]。

以上相關(guān)研究的說明兒童多動癥有明顯的遺傳因素。這些多動癥的遺傳基因與神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)電生理覺醒和神經(jīng)發(fā)育損傷等密切相關(guān)，如多動癥兒童的基因與相關(guān)酶的代謝有關(guān)。

二、多動癥的生化因素

多動癥兒童存在微量元素（高鉛、低銅、低鋅）失衡，n-3類不飽和脂肪酸缺乏以及神經(jīng)遞質(zhì)（CA，DA，5-HTT和NE）系統(tǒng)存在異常[12-16]。李紅等對多動癥兒童（n=118）和正常兒童（n=100）進行分析發(fā)現(xiàn)與正常兒童相比，多動癥組鋅（Zn）含量明顯低，鉛（Pb）和鎂（Mg）含量明顯高[13]。杜文永等對多動癥（n=108）和正常兒童（n=108）的血清微量元素進行檢測、分析、比較，發(fā)現(xiàn)與正常兒童相比，多動癥兒童血清銅（Cu）、鋅（Zn）水平明顯低，血清鉛（Pb）水平明顯高，而鈣（Ca）、鎂（Mg）、鐵（Fe）、磷（P）水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[14]。杜文永與李紅等的研究在多動癥兒童血清含鎂（Mg）的量是否比正常兒童高上存在爭議，但能夠確定與正常兒童相比，多動癥兒童的血清存在高鉛（Pb），低銅（Cu）和鋅（Zn）的情況。杜文永等進一步研究發(fā)現(xiàn)多動癥兒童的行為障礙與血鉛水平均呈正相關(guān)，注意缺陷與血鋅水平呈負相關(guān)[14]。根據(jù)研究結(jié)果可建議在兒童康復(fù)訓(xùn)練過程中需要降低多動癥兒童鉛（Pb）的攝入，提高鋅（Zn）的攝入。

多動癥兒童與正常兒童相比血紅細胞膜以多不飽和脂肪酸差異（n-3類）為主[12，15]。 馬莉萍等對多動癥兒童（n=79）和正常兒童組（n=50）采集靜脈血分析其脂肪酸差異，發(fā)現(xiàn)與正常兒童相比，多動癥兒童血紅細胞膜的多不飽和脂肪酸中的亞油酸（LA）明顯高，AA、EPA等多不飽和脂肪酸明顯含量低[15]。馬莉萍等又將多動癥兒童（n=79）采用不同濃度的n-3多不飽和脂肪酸的膳食補充干預(yù)（3個月），發(fā)現(xiàn)多動癥兒童體內(nèi)α -亞麻酸（ALA）、n-3（EPA）等水平顯著提高，亞油酸（LA）顯著降低[15]。金偉敏采用哌甲酯聯(lián)合n-3類多不飽和脂肪酸對多動癥兒童（n=50）進行二階段交叉設(shè)計的試驗，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合n-3多不飽和脂肪酸的藥物干預(yù)組多動癥兒童的注意缺陷評分和多動/沖動評分顯著降低[16]。根據(jù)研究結(jié)果可建議在多動癥兒童的康復(fù)干預(yù)中，適當補充n-3類多不飽和脂肪酸可達到輔助訓(xùn)練的效果。

從神經(jīng)遞質(zhì)方面考慮，兒童多動癥活動過度的原因是兒茶酚胺（CA），單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HTT）和去甲腎上腺素（NE）的合成、消除、酶降解及受體密度等代謝紊亂[12-18]。研究認為兒童多動癥存在甲基轉(zhuǎn)移酶（兒茶酚胺CA）合成、降解等代謝紊亂，以致對進入腦的無關(guān)刺激抑制功能不足（抑制干擾），導(dǎo)致對各種刺激不加選擇地做出反應(yīng)（抑制持續(xù)和優(yōu)勢），從而引起注意缺陷和多動/沖動行為[8，12]。DA（多巴胺）在DA -β -羥化酶和抗壞血酸的作用下，進行羥基化產(chǎn)生NE（去甲腎上腺素），如哌醋甲酯類藥就是通過抑制中樞區(qū)相關(guān)的轉(zhuǎn)運體來增加突觸間隙CA，DA和NE的濃度和傳遞[17]。研究發(fā)現(xiàn)兒童多動癥血中NE（循環(huán)血液中的NE主要來自腎上腺髓質(zhì)）顯著升高，5-HTT顯著下降；而兒童自閉癥血中5-HTT和NE水平變化是相反的，揭示了多動癥兒童血中的NE（高）和5-HTT（低）對其行為和注意的影響[18]。臨床上通過托莫西?。ㄟx擇性NE再攝取抑制劑）控制和調(diào)節(jié)NE代謝，降低NE的血濃度，改善多動癥兒童癥狀[18-20]。根據(jù)研究結(jié)果可說明，導(dǎo)致多動癥兒童紊亂神經(jīng)遞質(zhì)的原因是遺傳基因，生化因素（高血鉛、感染、缺氧、缺鐵、營養(yǎng)不良），神經(jīng)電生理覺醒不足和神經(jīng)發(fā)育損傷等相互作用的結(jié)果。

三、多動癥的腦電變化機制

多動癥兒童的腦電變化反映腦神經(jīng)元整體的電活動變化對其注意和行為的調(diào)節(jié)[22-24]。兒童多動癥具有θ波活動增加，α波的減少，總體頻率下降的腦電特征，提示兒童多動癥有神經(jīng)生理電覺醒不足（大腦皮質(zhì)抑制功能不足）的特點[22]。

楊良政等[23]對多動癥兒童（n=66）和正常兒童（n=38）進行靜息EEG檢測和Go/No-Go的事件相關(guān)電位（Event-related Potentials簡稱ERP）檢測5分鐘，發(fā)現(xiàn)多動癥兒童比正常兒童在EEG檢測的θ 波（3.5-7.5Hz）的功率有顯著差異，與腦成熟（年齡）呈負相關(guān)；ERP檢測CNV -P z和Nogo-P3-Cz有顯著的組間差異，受年齡因素（最大），狀態(tài)因素（最廣泛），電極因素（最?。┑挠绊?。以往的研究認為與正常兒童相比，多動癥兒童的P300潛伏期相對延長和波幅相對較低，可能與注意反應(yīng)延緩和反應(yīng)抑制損傷有關(guān)[24-27]。全琰等對多動癥兒童（n=100）和正常兒童（n=100）的前額區(qū)和中央?yún)^(qū)腦電變化進行ERP檢測和SNAP-IV評分，結(jié)果與正常兒童相比，多動癥兒童在前額區(qū)及中央?yún)^(qū)的P300潛伏期相對延長和波幅相對較低，多動癥各亞型組間及SNAP-IV評分的（中度組-重度組）組間的P300無統(tǒng)計學(xué)意義[26]。陶丹紅等對多動癥兒童（n=30）和正常兒童（n=30）進行IVA -CPT和SNAP-IV檢測，結(jié)果多動癥兒童的腦電變化同全琰等的研究，進一步揭示多動癥兒童在中央?yún)^(qū)的P300差異更顯著[27]。研究提示多動癥兒童神經(jīng)電生理覺醒不足（信息加工處理的速度減慢），不同腦區(qū)的抑制功能不足，導(dǎo)致注意缺陷、記憶緩慢及執(zhí)行功能的缺陷。多動癥兒童的神經(jīng)電生理覺醒不足的原因可能是年齡（腦成熟度），被試狀態(tài)，遺傳基因，生化因素（高血鉛、感染、缺氧、缺鐵、營養(yǎng)不良）和神經(jīng)發(fā)育損傷等相互作用的結(jié)果。

四、多動癥的神經(jīng)發(fā)育損傷

從神經(jīng)發(fā)育損傷方面考慮，兒童多動癥是以前額葉功能損傷，前額葉-紋狀體環(huán)路，前扣帶認知區(qū)和神經(jīng)環(huán)路（CSTC）損傷為主[28-34]。多動癥神經(jīng)環(huán)路發(fā)育損傷原因可能是包括母孕期、分娩和神經(jīng)發(fā)育過程出現(xiàn)：妊高癥、寒冷刺激、營養(yǎng)失衡（低體重或高血鉛）、貧血（缺鐵）、酗酒、抗癲癇類藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等[13]。

前額葉皮層的損傷導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙，既往對多動癥的前額葉的研究發(fā)現(xiàn)多動癥兒童的雙側(cè)前額葉的皮層厚度和體積明顯少于正常兒童，并且前額葉皮質(zhì)的表面積發(fā)育水平明顯落后于正常兒童，多動癥兒童比正常兒童的前額葉發(fā)育遲緩平均約1.9年[28，29]。NAMBU認為前額葉的基底神經(jīng)節(jié)通過超直接、間接通路的抑制反應(yīng)來抑制動作的，興奮和抑制信號在外側(cè)蒼白球-丘腦-底核-內(nèi)側(cè)蒼白球環(huán)路中相互作用，當內(nèi)側(cè)蒼白球的激活強于抑制時，皮層運動區(qū)和丘腦的活動會受到抑制[30]。也有研究認為進行抑制任務(wù)的關(guān)鍵腦區(qū)是額下回，輔助運動區(qū)和前部扣帶回皮層（ACC）等。前扣帶認知區(qū)（DACC）主要功能是維持背外側(cè)前額葉、頂葉和紋狀體的聯(lián)系[31，32]。

最新研究提出了皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路（CSTC）環(huán)路功能連接失調(diào)，損傷和發(fā)育不全是多動癥兒童執(zhí)行功能損傷的神經(jīng)生理機制[33]。其中紋狀體的功能是維持、協(xié)調(diào)、穩(wěn)定肌張力和骨骼肌運動，當位于紋狀體的豆狀核上的內(nèi)側(cè)蒼白球的激活強于抑制時，皮層運動區(qū)和丘腦的活動會受到抑制[30]。錢安丹等對兩種基因型（DRD4 ）的多動癥兒童（n=53）的局部一致性及功能連接的進行測量，比較2組的RS -FMRI差異，結(jié)果與2R組相比， 4R組的雙側(cè)小腦后葉和右側(cè)顳枕葉的腦區(qū)局部一致性升高，而功能連接減弱的腦區(qū)有兩側(cè)枕葉及左側(cè)額葉，揭示不同基因型的多動癥兒童之間多個腦區(qū)局部一致性值和腦功能連接強度存在顯著差異[11]。

最新研究發(fā)現(xiàn)通過抑制前額葉的活動與激活下腦區(qū)的活動的模式可能導(dǎo)致反應(yīng)抑制缺陷產(chǎn)生的行為如攻擊行為，也就是說反應(yīng)抑制缺陷的產(chǎn)生可能是前額葉與皮層下腦區(qū)的功能連接損傷[34]。多動癥兒童的反應(yīng)抑制與反應(yīng)執(zhí)行（包括注意和行為）激活的是同一神經(jīng)環(huán)不假思索路。如果反應(yīng)抑制的神經(jīng)發(fā)育存在缺陷，那么反應(yīng)執(zhí)行就會受到影響，產(chǎn)生兒童多動癥的注意缺陷和行為障礙等癥狀，揭示了反應(yīng)抑制缺陷是多動癥兒童癥狀產(chǎn)生的主要原因。

五、展望

今后的多動癥兒童干預(yù)可以從基因遺傳，微量元素失衡，不飽和脂肪酸缺乏，神經(jīng)遞質(zhì)的代謝紊亂，神經(jīng)電生理覺醒不足，神經(jīng)發(fā)育損傷等方面考慮。執(zhí)行功能障礙的康復(fù)訓(xùn)練對兒童多動癥的干預(yù)效果可能是干預(yù)了多動癥相關(guān)危險基因的表達，或是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝和神經(jīng)電生理的覺醒程度將部分危險基因的表達降到最低，或是通過提前活化額葉-小腦相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)環(huán)路，改善神經(jīng)發(fā)育損傷[6]?？祻?fù)訓(xùn)練可以減少兒童多動癥對個人、家庭和社會帶來的不良影響，其具有實用價值和社會意義。