中藥配方顆粒生產(chǎn)通用規(guī)范

（2020-11-28發(fā)布2020-12-28實施）

前言

本文件按照GB/T1.1-2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。

請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構(gòu)不承擔識別專利的責任。

本文件由上海藥品審評核查中心提出。

本文件由上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會歸口。

本文件起草單位：上海藥品審評核查中心、上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會

本文件主要起草人：李香玉、鄒任賢、高敏潔、吳斌、牟娜、王惠華、梅妮、張甦、夷征宇、吳耀衛(wèi)、朱蓓芬。

本文件為首次發(fā)布。

本文件首批執(zhí)行單位：上海市藥材有限公司、上海雷允上藥業(yè)有限公司、上海萬仕誠藥業(yè)有限公司、上海康橋中藥飲片有限公司、上海同濟堂藥業(yè)有限公司。

1范圍

本文件描述了中藥配方顆粒生產(chǎn)全過程的通用規(guī)范，全過程涵蓋藥材種植養(yǎng)殖、采收和產(chǎn)地初加工、中藥飲片炮制、中藥配方顆粒生產(chǎn)等環(huán)節(jié)。

2規(guī)范性引用文件

本文件沒有規(guī)范性引用文件。

3術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1標準湯劑standard decoction

標準湯劑是指遵循中醫(yī)藥理論，由不少于15批有代表性的原料，按照臨床湯劑煎煮方法規(guī)范化的煎煮，固液分離，經(jīng)適當濃縮制得或經(jīng)適宜方法干燥制得，作為衡量中藥配方顆粒是否與臨床湯劑基本一致的標準參照物。中藥飲片標準湯劑是配方顆粒在工藝研究階段中進行質(zhì)量標志物（Q-Marker）研究的重要手段和關(guān)鍵物質(zhì)，作為質(zhì)量標志物的核心樣本。

3.2標準煎preliminary decoction

標準煎是在實際生產(chǎn)過程中，用以評估具體批次的投料飲片可能存在的批間差異性。標準煎可作為飲片的一個檢驗項目，抽取待投料用飲片樣品，按照臨床湯劑煎煮方法，以煎液質(zhì)量評價該批飲片的質(zhì)量情況。

3.3中藥材Chinese crude drugs

中藥材系指藥用植物、動物和礦物的藥用部分采收、捕獲或開采后，經(jīng)過產(chǎn)地加工（初加工）形成的原料藥材。

3.4中藥飲片prepared slices of Chinese crude drugs

在中醫(yī)藥理論指導下，按照傳統(tǒng)加工方法，將中藥材經(jīng)炮制制成一定規(guī)格，供中醫(yī)臨床配方使用的制成品。

3.5中間體intermediate product

中間體指中藥配方顆粒生產(chǎn)過程中按照規(guī)定的生產(chǎn)工藝，經(jīng)提取、分離、濃縮后得到的浸膏或進一步干燥后得到的干膏粉。

3.6中藥配方顆粒traditional Chinese medicine granules

中藥配方顆粒系由單味中藥飲片經(jīng)水提、分離、濃縮、干燥、制粒而成的顆粒，在中醫(yī)藥理論指導下，按照中醫(yī)臨床處方配方后，供患者沖服使用，其臨床療效應當和相應飲片保持一致。

4通用規(guī)范

4.1原則

4.1.1中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)是中藥配方顆粒生產(chǎn)和質(zhì)量保證的責任主體，生產(chǎn)過程應符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。

4.1.2中藥配方顆粒的質(zhì)量與中藥材質(zhì)量、中藥材前處理、飲片炮制及提取、制劑工藝密切相關(guān)，應對中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥飲片炮制及提取、制劑工藝進行嚴格控制。

4.1.3中藥材應固定產(chǎn)地，明確動植物基原的中文名、拉丁名，對于易混淆的品種應進行鑒定，建立相關(guān)的內(nèi)控標準以區(qū)別易混淆品，確保投料藥材的準確性。提倡使用道地藥材，提倡使用來源符合《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求自建或合建的規(guī)范化種植／養(yǎng)殖基地的藥材。

4.1.4配方顆粒生產(chǎn)中使用的投料飲片應按照國家藥品標準炮制；國家藥品標準沒有規(guī)定的，應按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的炮制規(guī)范炮制。飲片規(guī)格應符合相應品種實際工藝的要求。

4.1.5中藥配方顆粒生產(chǎn)應以標準湯劑為對照，按照傳統(tǒng)工藝進行提取，以出膏率、指標成份的含量及含量轉(zhuǎn)移率、指紋圖譜，特征圖譜的相似度等反映標準湯劑整體特性的評價為考察指標，對飲片炮制、顆粒中間體及成品制備過程中的量值傳遞和物料平衡進行全面控制，確保成品與標準湯劑一致。

4.1.6中藥配方顆粒生產(chǎn)應通過充分的研究與驗證，確定合理的制劑工藝，明確關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍，制定建立生產(chǎn)工藝規(guī)程，并在生產(chǎn)過程中嚴格執(zhí)行。

4.1.7中藥配方顆粒應明確顆粒成型必要的輔料種類及用量范圍，輔料用量以最少化為原則，一般不超過提取中間體中固形物重量。

4.1.8應根據(jù)投料飲片量與顆粒收率，計算配方顆粒與飲片的當量關(guān)系范圍，即每克配方顆粒相當于多少克飲片，在質(zhì)量標準規(guī)格項下明確當量范圍，在每個品種的標簽中標注配方顆粒相當?shù)睦碚擄嬈俊?/p>

4.1.9《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（國務院令第23號）附件（毒性藥品管理品種）規(guī)定的毒性中藥品種及其他不適合制成中藥配方顆粒的品種不得制成中藥配方顆粒。

4.2人員

4.2.1企業(yè)應配備具有中藥材種植養(yǎng)殖、采收和產(chǎn)地初加工、中藥飲片炮制、中藥配方顆粒研究和生產(chǎn)全過程相關(guān)專業(yè)能力的管理人員和技術(shù)人員，特別應配備中藥材鑒定的專業(yè)人員。

4.2.2企業(yè)應配備掌握中藥材種植養(yǎng)殖專業(yè)知識的專職人員，并對其進行有效培訓，培訓內(nèi)容應涵蓋田間管理或者飼養(yǎng)管理、采收、產(chǎn)地初加工、貯藏養(yǎng)護等基本要求。

4.2.3企業(yè)的生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人及質(zhì)量受權(quán)人應具備中藥配方顆粒生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實際能力，能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行相應職責。

4.3廠房與設備

4.3.1中藥配方顆粒應以中藥飲片投料，生產(chǎn)企業(yè)應具備飲片炮制、中藥提取及顆粒劑生產(chǎn)能力。

4.3.2為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產(chǎn)設施和設備應根據(jù)所生產(chǎn)中藥配方顆粒的特性及工藝流程等要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求：

——應綜合考慮中藥配方顆粒的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應評估報告。

——中藥配方顆粒的生產(chǎn)宜設立獨立的生產(chǎn)設施、設備，如與中藥制劑等其他品種共線生產(chǎn)，不得包含《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》附件規(guī)定的毒性藥品管理品種的制劑；如與其他制劑品種共線生產(chǎn)，應進行充分風險評估，并采取必要的防護措施，經(jīng)驗證后方可共線生產(chǎn)，可通過階段性生產(chǎn)方式共用生產(chǎn)設施和設備。

4.4物料管理

4.4.1中藥材可來源于自建、合建中藥材生產(chǎn)基地以及外購中藥材。配方顆粒生產(chǎn)所用中藥材，凡是能人工種植，養(yǎng)殖的，宜使用來源自建或合建種植／養(yǎng)殖基地的中藥材，基地宜參照《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求進行規(guī)范化管理。尚不能規(guī)?；N植／養(yǎng)殖的可外購中藥材。

4.4.1.1對于自建及合建中藥材生產(chǎn)基地，選址時應綜合考慮道地產(chǎn)區(qū)、資源狀況等因素，同時應考慮外源性不可抗拒的因素，如地理環(huán)境、土壤水源、工礦污染源等歷史及當前狀態(tài)進行合理選址，落實種植，養(yǎng)殖企業(yè)或農(nóng)戶、采集戶、收購者、初加工者、倉儲物流企業(yè)等。應參照《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》進行中藥材種植，養(yǎng)殖過程管理，并根據(jù)中藥材質(zhì)量及植物單位面積產(chǎn)量或動物養(yǎng)殖數(shù)量，合理限定固定生產(chǎn)周期內(nèi)中藥配方顆粒的產(chǎn)量。

4.4.1.2對于合建中藥材生產(chǎn)基地，還應與合作方簽訂合作協(xié)議及質(zhì)量保證協(xié)議，明確雙方職責，并確定溝通方式和管理要求。

4.4.1.3對于非自建或合建中藥材種植，養(yǎng)殖基地外購的中藥材，其生產(chǎn)企業(yè)應遴選合格的供應商，加強供應商審計，對購進中藥材的質(zhì)量嚴格把關(guān)。

4.4.2應根據(jù)中藥材質(zhì)量一致性和可追溯原則，依據(jù)生長區(qū)域、種子種苗和種源（種群）、生產(chǎn)過程、采收、藥材規(guī)格、產(chǎn)地初加工等隋況，合理劃分中藥材批次。

4.4.3應基于風險評估原則，結(jié)合品種特性、環(huán)境氣候、貯存條件等因素，制定中藥材和中藥飲片的養(yǎng)護管理制度，明確養(yǎng)護周期和內(nèi)容，并采用必要的技術(shù)手段評估霉變、蟲蛀污染等風險。

4.4.4應對生產(chǎn)廢渣進行妥善處理，經(jīng)水提取后的中藥飲片廢渣必須經(jīng)過毀型，并確保后續(xù)處理可追溯，嚴防再次流入市場。

4.4.5中藥配方顆粒的名稱應按“法定標準中的飲片名稱+配方顆粒（動植物基原的中文名及拉丁名）”的方式命名，中藥飲片名稱應與法定標準中的命名保持一致。

4.4.6中藥配方顆粒最小包裝的標簽中應可追溯至名稱、規(guī)格、生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期、生產(chǎn)企業(yè)名稱／地址及聯(lián)系方式、飲片執(zhí)行標準等內(nèi)容。

4.5追溯體系

4.5.1中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)應按中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品追溯系統(tǒng)基本技術(shù)要求、中藥質(zhì)量追溯體系建設基本規(guī)范等相關(guān)技術(shù)要求建立涵蓋從藥材種植養(yǎng)殖、采收和產(chǎn)地初加工、中藥飲片炮制到中藥配方顆粒生產(chǎn)、流通、使用等全過程的質(zhì)量追溯體系，特別應對影響中藥材質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行追溯。追溯體系應實現(xiàn)對追溯數(shù)據(jù)的采集、存儲、管理和共享，滿足信息化追溯體系各參與方的不同追溯需求。宜采用物聯(lián)網(wǎng)、云計算等現(xiàn)代信息技術(shù)建設追溯體系。

4.5.2中藥配方顆粒追溯系統(tǒng)應具備內(nèi)部溯源功能和外部溯源功能。

4.5.2.1內(nèi)部溯源

4.5.2.1.1中藥材生產(chǎn)情況的溯源，對于非藥材基地來源的中藥材，應明確中藥材的供應商、產(chǎn)地、采收、初加工等情況；對于藥材基地來源的中藥材，除上述信息外，還應明確生產(chǎn)基地基本情況（包括環(huán)境信息等）、種子種苗或種源（種群）鑒定使用情況、種植養(yǎng)殖情況（包括種植養(yǎng)殖開始時間及肥料／飼料、農(nóng)藥／獸藥、生長調(diào)節(jié)劑的使用等）。

4.5.2.1.2中藥飲片炮制、中藥提取及顆粒生產(chǎn)情況的溯源應明確飲片生產(chǎn)設施設備基本情況（包括生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線等）、飲片炮制加工輔料及其它物料使用情況、生產(chǎn)及檢驗情況、包裝及貯存情況、銷售流向等。

4.5.2.2外部溯源

應提供使用者追溯查詢到產(chǎn)品的信息（如二維碼），包括從種子／種苗、中藥材、中藥飲片、中藥配方顆粒的基本信息以及生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品批號、質(zhì)量檢測、物流運輸?shù)刃畔ⅰ?/p>

4.6生產(chǎn)

4.6.1在同一操作間內(nèi)同時進行不同中藥配方顆粒生產(chǎn)操作，應有防止污染、交叉污染、差錯和混淆的措施。

4.6.2每批中藥配方顆粒應檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設定的限度。

4.7質(zhì)量控制

4.7.1企業(yè)應參照中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標準制定技術(shù)要求規(guī)定，開展從標準湯劑到生產(chǎn)工藝及中藥配方顆粒產(chǎn)品的標準研究與復核。應分別建立中藥材、中藥飲片、中間體（浸膏或干膏粉）和成品的質(zhì)量標準，實現(xiàn)全過程質(zhì)量控制。

4.7.2企業(yè)可采用標準煎、浸出物等手段評價中藥飲片可能存在的批間差異。

4.7.3成品質(zhì)量標準應根據(jù)品種特點，加強專屬性鑒別和多成份、整體質(zhì)量控制。標準內(nèi)容主要包括：名稱、來源、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、指紋圖譜或特征圖譜、含量測定、規(guī)格、貯藏等。

4.7.4中藥配方顆粒品種可參照執(zhí)行國家藥典委員會公布的統(tǒng)一標準，也可自行制定高于統(tǒng)一標準的企業(yè)標準。

4.8質(zhì)量管理

4.8.1中藥材、中藥飲片應基于適當?shù)脑u估制定復驗期，中間品、中藥配方顆粒應根據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等科學依據(jù)制定貯存條件（包括容器材質(zhì)）和貯存期（或保質(zhì)期）。

4.8.2企業(yè)應建立變更控制系統(tǒng)及有效的風險管理體系，最大限度降低變更對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的影響。

4.8.3企業(yè)應建立偏差處理的操作規(guī)程，任何偏差都應當基于風險管理體系評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，并采取適當?shù)募m正與預防措施。

4.8.4應設立中藥配方顆粒監(jiān)測與評價專門機構(gòu)及指定人員，建立中藥配方顆粒評價體系與長期連續(xù)監(jiān)測機制，具備對中藥配方顆粒實施風險管理的能力，依法承擔中藥配方顆粒不良反應監(jiān)測、風險效益評估、風險控制義務對中藥配方顆粒監(jiān)測與評價進行管理。