米非司酮治療子宮肌瘤的研究進(jìn)展

歐定宏 鄧后亮 李紅梅

米非司酮最早于法國 Rousel-Uclaf公司首次合成，目前已成為婦科常用藥物之一。米非司酮結(jié)構(gòu)與孕激素相似，但與孕激素受體（PR）親和力更強(qiáng)，與PR結(jié)合后，可使PR結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致PR與熱休克蛋白結(jié)合作用增強(qiáng)，覆蓋于PR結(jié)構(gòu)上與DNA結(jié)合區(qū)，影響PR與DNA上孕激素效應(yīng)因子結(jié)合，導(dǎo)致其失去轉(zhuǎn)錄活性，不能合成蛋白，對孕激素起著競爭性抑制作用。米非司酮還具有抗糖皮質(zhì)激素活性。米非司酮與前列腺素藥物序貫使用終止早期妊娠在臨床上應(yīng)用已超過30年。近年來，米非司酮的臨床應(yīng)用范圍得到極大擴(kuò)展，可用于子宮肌瘤、避孕、功能失調(diào)性子宮出血、異位妊娠、子宮內(nèi)膜異位癥、婦科腫瘤等疾病的治療[1-2]。

1 子宮肌瘤的治療現(xiàn)狀

1.1 子宮肌瘤的臨床表現(xiàn)

子宮肌瘤又稱子宮平滑肌瘤，是女性最常見的良性腫瘤，是由單個子宮平滑肌細(xì)胞克隆而來的良性腫瘤，好發(fā)于平滑肌和結(jié)締組織，其病灶多由供血血管與假包膜包裹。子宮肌瘤好發(fā)于30～50歲育齡期女性，其發(fā)病率約為 25%，近年來發(fā)病率逐漸升高并呈年輕化趨勢[3]。絕大多數(shù)患者發(fā)病早期無明顯臨床癥狀，其余患者主要表現(xiàn)為月經(jīng)周期延長量多或月經(jīng)周期縮短，因此大部分患者存在貧血現(xiàn)象。對于肌瘤體積較大或數(shù)量較多患者，可出現(xiàn)壓迫癥狀，如腹痛、腹脹、腰酸背痛，甚者會導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)、死胎等嚴(yán)重后果。如果子宮肌瘤體積過大或生長過快，會誘使肌瘤變性，如脂肪樣變性、囊性變、透明樣變、出血、黏液樣變及鈣化，嚴(yán)重時可導(dǎo)致缺血和感染，甚者壞死，極少數(shù)子宮肌瘤會惡變?yōu)槿饬?。因此，子宮肌瘤可對女性的身體健康和生命質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，尤其是對有生育要求且未孕女性。

1.2 子宮肌瘤的發(fā)病原因及治療

子宮肌瘤的發(fā)生是多因素、多環(huán)節(jié)的生物學(xué)過程。流行病學(xué)顯示其與多種高危因素有關(guān)，主要包括年齡、流產(chǎn)史、婦科病史、肥胖、常使用激素及固醇類藥物、種族、遺傳、飲食等[4-6]。子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制并未完全闡明，多種因素間復(fù)雜的相互作用可以誘導(dǎo)和促進(jìn)子宮肌瘤發(fā)生和發(fā)展。主流觀點(diǎn)認(rèn)為子宮肌瘤為雌、孕激素依賴性良性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展與雌、孕激素及受體水平密切相關(guān)[7]。除雌、孕激素及受體，越來越多的與子宮肌瘤發(fā)病密切相關(guān)的分子機(jī)制被揭曉，如細(xì)胞凋亡、生長因子、染色體異常、DNA低甲基化、MED12基因突變以及細(xì)胞外基質(zhì)過度堆積等[8-10]。

經(jīng)過多年的研究及臨床實(shí)踐，目前臨床上治療子宮肌瘤的主要方法包括手術(shù)治療和藥物保守治療。手術(shù)治療：1）子宮切除術(shù)：適用于癥狀較重、頑固患者，無生育要求或可能惡變者，能獲得一個很好的治愈結(jié)果；2）介入治療：主要包括聚焦超聲，射頻消融等；3）肌瘤剔除術(shù)：可以保留子宮，患者的生育功能受損程度降到最低，保持子宮基本功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，但復(fù)發(fā)率較高；4）藥物保守治療：目前臨床上常用的激素類藥物包括促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）、GnRH拮抗劑、抗孕激素制劑、雄激素和三苯氧胺類藥物，其可使肌瘤體積縮小，減輕臨床癥狀。但是，長期服用患者會出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，故目前藥物治療僅用于短期治療。

2 米非司酮在治療子宮肌瘤中的應(yīng)用

2.1 米非司酮治療子宮肌瘤的療效

2014年中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)米非司酮用于治療子宮肌瘤，取得了顯著療效，而且相對較安全。米非司酮不僅能夠改善子宮肌瘤患者痛經(jīng)、月經(jīng)過多以及壓迫等癥狀，而且可明顯縮小肌瘤體積并且改善患者生命質(zhì)量。劉慧儉[11]用 12.5 mg/d治療子宮肌瘤患者 3個月，痛經(jīng)或非經(jīng)期下腹痛全部消失，患者肌瘤體積明顯減少，子宮動脈及肌瘤主要血管阻力指數(shù)明顯增加，血清雌激素（E2）和孕激素（P）顯著下降；隨訪6個月20%患者肌瘤體積增大至治療前水平。李若榮和黃碧珠[12]觀察口服米非司酮片12.5 mg/d，療程3個月，用藥1個月后所有患者痛經(jīng)等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，貧血得到糾正；83.33%患者肌瘤體積減少了20%；患者血清E2和P水平明顯下降，隨訪6個月38.1%患者肌瘤體積增大至治療前水平。同時，臨床試驗(yàn)研究表明米非司酮與其他治療藥物比較，具有療效顯著、安全性高等特點(diǎn)。曾春英等[13]發(fā)現(xiàn)米非司酮和 GnRH-a治療子宮肌瘤有的治療效果相當(dāng)，但米非司酮具有不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢。趙小來[14]比較米非司酮和曲普瑞林治療子宮肌瘤療效，治療 3個月米非司酮降低子宮肌瘤體積效果優(yōu)于曲普瑞林。米非司酮安全性高，治療期間只有少部分患者會出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，包括輕微潮熱、多汗、陰道干燥、惡心、納差等[11-14]。

2.2 米非司酮治療子宮肌瘤的劑量

值得注意的是，臨床上應(yīng)用多種劑量的米非司酮治療子宮肌瘤，依次為 2.5、5、10、12.5、25、50 mg/d。Steinauer等[15]對不同劑量米非司酮（5～50 mg/d）治療子宮肌瘤的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，療程為 3～6個月，所有劑量均可減少肌瘤體積27%～49%，而且26%～74%患者痛經(jīng)、月經(jīng)過多及壓迫癥狀得到顯著改善，閉經(jīng)發(fā)生率63%～100%。近年來，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較大劑量（25 mg/d）和小劑量（12.5 mg/d）米非司酮治療子宮肌瘤的療效和安全性[16-20]。臨床試驗(yàn)顯示，與大劑量比較小劑量療效更佳，而且小劑量不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于大劑量。比較超小劑量（10 mg/d、5 mg/d和2.5 mg/d）米非司酮治療子宮肌瘤的療效和安全性，發(fā)現(xiàn) 10 mg/d和5 mg/d劑量縮小子宮肌瘤體積相當(dāng)，兩組患者生命質(zhì)量均明顯提高，但5 mg/d不良反應(yīng)更少；而2.5 mg/d劑量療效不如5 mg/d[21-22]。以上臨床試驗(yàn)提示使用小劑量（5～12.5 mg/d）米非司酮治療子宮肌瘤，既可以保證治療效果，又能夠避免和減少大劑量服藥帶來的不良反應(yīng)。另一方面，子宮肌瘤患者行肌瘤切除術(shù)后，服用米非司酮顯著降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)，表明米非司酮可以應(yīng)用于子宮肌瘤術(shù)后預(yù)防患者術(shù)后的復(fù)發(fā)[23-25]。

2.3 米非司酮治療子宮肌瘤的療程

目前，臨床上米非司酮治療子宮肌瘤療程一般為3～6個月，延長治療時長的安全性和有效性如何？Eisinger等[26]發(fā)現(xiàn)服用米非司酮 5 mg/d或10 mg/d，治療 6個月時兩組肌瘤體積均縮小了 48%，治療12個月時分別縮小了52%和53%；治療6個月時子宮內(nèi)膜單純型增生發(fā)生率為14%，12個月時為5%，而且均發(fā)生在10 mg組，但是并未見子宮內(nèi)膜不典型增生；在停藥后 6個月，子宮肌瘤逐漸增大。因此，長期使用小劑量米非司酮，可以長時間延緩肌瘤生長，也未增加子宮內(nèi)膜惡變風(fēng)險(xiǎn)。但是有學(xué)者提出長期使用小劑量米非司酮可能會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生發(fā)生，因此還需進(jìn)一步探究米非司酮長期用藥的安全性[27]。

2.4 米非司酮聯(lián)合中藥治療子宮肌瘤

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為子宮肌瘤屬“癥瘕”范疇，主要病機(jī)為宮體受寒、濕邪所侵或情志過激，導(dǎo)致臟腑氣血失調(diào)、氣血運(yùn)行受阻而發(fā)病。因此，癥瘕的臨床治療應(yīng)以溫性藥物行活血、祛瘀、散結(jié)之功效。越來越多的臨床證據(jù)表明米非司酮聯(lián)合中藥能夠獲得更佳的治療效果。王靜等[28]將桂枝茯苓膠囊與米非司酮聯(lián)合治療子宮肌瘤，用藥治療 3個月，與米非司酮單藥相比，聯(lián)合治療顯著減少肌瘤體積并降低患者血清促卵泡素（FSH）、黃體生成素（LH）、E2及P水平。雷雨[29]分析了宮瘤消膠囊聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的臨床療效，顯示聯(lián)合用藥組患者治療后肌瘤體積顯著小于對照組。催毅[30]探究了丹鱉膠囊聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的臨床療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者子宮肌瘤體積較治療前縮小68.7%，對照組較治療前縮小60.6%，兩者差異顯著；治療后兩組患者血清FSH，LH，E2及P水平均較治療前下降，但是聯(lián)合治療組患者血清FSH，LH，E2以及 P含量顯著低于對照組。以上證據(jù)表明，米非司酮與中藥對子宮肌瘤治療有協(xié)同作用。隨著我們加大對中藥的研發(fā)和利用，越來越多的中藥將可能與米非司酮聯(lián)合治療子宮肌瘤，并取得理想的治療效果。

2.5 米非司酮治療子宮肌瘤適應(yīng)證

考慮到米非司酮治療子宮肌瘤的療效和安全性，臨床上米非司酮主要用于以下適應(yīng)證：1）不愿手術(shù)治療的有癥狀型子宮肌瘤患者；2）希望保留生育能力者；3）因高危因素手術(shù)有危險(xiǎn)或有手術(shù)禁忌證者；4）術(shù)前縮小子宮和肌瘤體積，為手術(shù)做準(zhǔn)備；5）縮小子宮和肌瘤體積，為妊娠做準(zhǔn)備；6）子宮肌瘤術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)。

2.6 米非司酮治療子宮肌瘤分子機(jī)制

米非司酮治療子宮肌瘤涉及到多種分子機(jī)制，國內(nèi)外學(xué)者經(jīng)過一系列研究提出了以下幾種學(xué)說。1）拮抗雌、孕激素。子宮肌瘤多發(fā)于育齡期女性，在妊娠期子宮肌瘤可能增大，絕經(jīng)后逐漸萎縮甚至消失。應(yīng)用GnRH-a治療后，子宮肌瘤體積縮小，但停藥后肌瘤會重新增大[7]。而且，已證實(shí)子宮肌瘤組織中雌、孕激素受體明顯高于子宮周圍正常組織[31-32]。以上證據(jù)表明子宮肌瘤是雌、孕激素依賴性的。米非司酮作為孕激素受體拮抗劑可以直接抑制孕激素而發(fā)揮作用，使子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的合成明顯減少，導(dǎo)致子宮肌瘤逐漸萎縮，體積不斷縮小。而且，米非司酮具有非競爭性抗雌激素作用。米非司酮雖然不能直接與雌激素受體結(jié)合，但能通過降低子宮內(nèi)膜間質(zhì)和腺體中雌激素受體和上調(diào)雄激素受體水平對抗雌激素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生，呈現(xiàn)出拮抗雌激素作用[33]。但是也有研究發(fā)現(xiàn)米非司酮下調(diào)子宮肌瘤患者孕激素受體水平，但并不影響肌瘤組織雌激素受體含量[34]。2）誘導(dǎo)子宮肌瘤細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡，指細(xì)胞在一定條件下通過啟動內(nèi)部機(jī)制，經(jīng)過一連串的細(xì)胞變性，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡的過程。凋亡對維持個體組織器官的正常形態(tài)和功能起著重要作用，在子宮肌瘤發(fā)生、發(fā)展中扮演重要的作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗凋亡蛋白Bcl-2在肌瘤組織表達(dá)高于正常的子宮平滑肌組織；而促凋亡蛋白Bax和Fas等在肌瘤組織中低表達(dá)[35]。研究發(fā)現(xiàn)米非司酮影響B(tài)ax，Bcl-2及Caspase-3等凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)肌瘤細(xì)胞凋亡，從而抑制子宮肌瘤細(xì)胞增殖[36-37]。3）抑制肌瘤血管生成。血管內(nèi)皮生長因（VEGF），可促進(jìn)新生血管生成、增加血管通透性。VEGF在子宮肌瘤組織中表達(dá)高于子正常子宮組織，能夠促進(jìn)子宮肌瘤中血管生長，從而增加子宮肌瘤的血液供應(yīng)，促進(jìn)肌瘤增長及各種臨床癥狀的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)米非司酮可以減少子宮肌瘤組織中的 VEGF的表達(dá)，減少微血管密度從而減少肌瘤血液供應(yīng)，抑制肌瘤的生長[38]。4）抑制多種生長因子及受體表達(dá)。表皮生長因子（EGF）、表皮生長因子受體（EGFR）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）均能促進(jìn)細(xì)胞的增殖，與子宮肌瘤發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，米非司酮可以抑制這些生長因子及受體的表達(dá)[34,39-40]。

綜上所述，米非司酮治療子宮肌瘤療效確切，可以使子宮肌瘤的體積縮小、數(shù)目減少，顯著改善患者痛經(jīng)、貧血、壓迫等臨床癥狀，而且不良反應(yīng)少。但停藥后易復(fù)發(fā)，故推薦用于癥狀較輕不愿手術(shù)或子宮肌瘤術(shù)前和術(shù)后輔助用藥。目前米非司酮治療子宮肌瘤推薦劑量5～12.5 mg/d，3～6個月療程，對于長時間用藥的療效和安全性，還需要高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。