先天性雙側(cè)無睪癥1例報告（附文獻復(fù)習(xí)）

楊文博 蘭 軻 馬偉國 張曉鵬 劉士軍 徐 濤 白文俊*

1. 北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科（北京 100044）2. 新疆克拉瑪依市中心醫(yī)院

先天性雙側(cè)無睪癥（bilateral congenital anorchia，BCA）又被稱為胚胎睪丸退化癥（embryonic testicular regression），是指睪丸組織完全缺失，而性別分化正常，核型為46, XY[1,2]。BCA部分會有小陰莖或者外生殖器畸形，但青春期前大部分患者相對于同齡人外生殖器正常[3,4]。由于沒有前瞻性的研究調(diào)查，尚未報告確切的發(fā)病率，據(jù)估計發(fā)病率約為1/20 000，但因為該病常被誤診為隱睪癥，實際發(fā)病率可能更高，年齡在12個月或以上的隱睪患者中，體檢時有五分之一的人被發(fā)現(xiàn)性腺無法觸及[5-7]。然而關(guān)于該病的臨床診斷和治療尚無統(tǒng)一規(guī)范。本文結(jié)合1例成年未經(jīng)任何正規(guī)治療的BCA病例并回顧相關(guān)文獻來探討B(tài)CA的診斷和治療經(jīng)驗以及研究進展。

資料與方法

患者，男，28歲，因陰囊雙側(cè)空虛28年伴陰莖短小就診我院?；颊咦猿錾鷷r陰囊內(nèi)雙側(cè)空虛，未經(jīng)正規(guī)診治。4年前因包皮過長曾就診外院行包皮環(huán)切術(shù)，患者父母非近親結(jié)婚，患者本人經(jīng)陰道自然分娩，體格檢查示身高175 cm，胡須稀少，胸部呈男子乳腺發(fā)育，陰莖牽拉長度7.5 cm，外形正常，陰囊內(nèi)雙側(cè)睪丸缺如，雙側(cè)腹股溝均未觸及異常結(jié)構(gòu)，骨齡檢查呈陰性結(jié)果。性激素檢查結(jié)果示黃體生成素20.99 IU/L，卵泡刺激素53.94 IU/L，睪酮2.5 nmol/L。腹盆腔CT掃描示雙側(cè)陰囊空虛，雙側(cè)腹股溝區(qū)及盆腔未見正常形態(tài)睪丸顯示，雙側(cè)腹股溝管內(nèi)口區(qū)0.5cm左右小結(jié)節(jié)影，考慮隱睪不除外；前列腺及精囊腺體積較小。染色體檢查結(jié)果示正常核型46, XY。未見Y染色體AZF區(qū)域微缺失。

綜合患者臨床特點、影像學(xué)以及其他檢查，診斷考慮可能陰囊內(nèi)雙側(cè)睪丸缺如，先天性雙側(cè)無睪癥，但不排除隱睪（睪丸萎縮），有手術(shù)探查指征，故于全麻下腹腔鏡探查+雙側(cè)腹股溝探查。

結(jié) 果

術(shù)中未能視及或觸及睪丸，僅在左右腹股溝管內(nèi)精索末端各觸及一結(jié)節(jié)，直徑分別約為0.8cm×0.5 cm、0.7cm×0.4 cm，解剖上與血管、輸精管等相連，且與周圍淋巴結(jié)硬度不一致（見圖1），將腫物切除后送病理。術(shù)后病理示送檢組織纖維背景中可見少許導(dǎo)管成分，無明確睪丸組織（見圖2）。結(jié)合術(shù)前資料、手術(shù)探查及術(shù)后病理結(jié)果，確診為先天性雙側(cè)無睪癥。患者術(shù)后2周開始每日口服十一酸睪酮量120mg，術(shù)后隨訪1個月，患者訴性欲增強，看到色情圖片時陰莖可正常勃起。

圖1 左側(cè)腹股溝內(nèi)可疑結(jié)節(jié)（直徑約為0.8cm×0.5 cm）

圖2 可疑結(jié)節(jié)病理組織切片（HE染色，×40）A： 左側(cè); B： 右側(cè)

討 論

雖然國外報道的BCA癥的文獻并不少見，但是目前報道的患者往往在青春期前發(fā)現(xiàn)并開始規(guī)律治療，青春期后才開始接受規(guī)律治療的患者僅見3例報道，由于青春期前后男性發(fā)育和激素水平會有變化，導(dǎo)致未接受治療的青春期后患者具有不同的臨床特點，尤其是相對于同齡人的陰莖長度、性功能等。下面結(jié)合文獻討論其臨床表現(xiàn)， 影像、 病理特征、鑒別診斷及治療方法。

一、發(fā)病機制

目前機制不清。由于男性生殖道和外生殖器的分化依賴抗苗勒激素（anti-Mullerian hormone，AMH）和睪酮等[8]，這表明在性別分化階段，胚胎存在有分泌功能的睪丸，但是完成性別分化后患兒的睪丸由于某些因素萎縮退化。

男性的Y染色體睪丸決定因子(sex-determining region of Y chromosoine， SRY)決定了胚胎的原始未分化性腺分化為睪丸，但其內(nèi)外生殖器的進一步分化是受胚胎發(fā)育到10～12 周性腺分泌激素控制的[9,10]。在孕10～12周時，胚胎性腺分化。泌尿生殖嵴在SRY以及一系列下游基因的共同作用下，睪丸支持細胞（Sertoli cell， SC）分化形成。性索間隙的間葉干細胞分化形成睪丸間質(zhì)細胞（Leydig cell，LC）。孕10 周左右 LC 開始分泌胎兒雄性化所需的雄性激素[9]。類固醇生成因子1（SF1）調(diào)控睪丸支持細胞分泌AMH，誘導(dǎo)苗勒管退化。人絨毛膜促性腺激素（HCG）控制著LC的分化，并促進胎兒類固醇的生成；在胎兒睪丸雄激素存在的情況下，沃爾夫管持續(xù)發(fā)育，形成附睪、輸精管和精囊。LC 產(chǎn)生的睪酮被類固醇-5α-還原酶（SRD5A）轉(zhuǎn)化為二氫睪酮（DHT），并加速內(nèi)生殖器的形成，而DHT則決定了男性外生殖器的分化。在DHT的作用下，在12～14周時，生殖結(jié)節(jié)發(fā)育為陰莖，陰唇-陰囊褶皺融合發(fā)育為陰囊。這一過程涉及多種激素和因子的自/旁分泌方式調(diào)控，如生長因子、GC和雄激素（以睪酮為主）等[11]。本例患者無睪丸組織，而有小陰莖，這提示妊娠12～14 周后，母體體內(nèi)激素或者基因表達等可能存在異常，導(dǎo)致陰莖分化發(fā)育完成后，睪丸退化萎縮。

（一）遺傳信息決定理論

雖然國內(nèi)外學(xué)者提出了可能是遺傳信息突變導(dǎo)致患者睪丸萎縮退化，但是均未闡明具體的詳細機制。有文獻報告BCA發(fā)病呈家庭式聚集，例如Rai等[12]報告在一個雙親為非近親結(jié)婚的家庭中，兄弟三人均證實為BCA癥，這些報告提示先天性雙側(cè)無睪癥可能和遺傳因素有關(guān)。然而雖然有很多研究探討其病因，但是其分子機制并不清楚。根據(jù)此前的報道發(fā)現(xiàn)SRY在先天性雙側(cè)無睪癥患者中并未發(fā)生突變[13-15]。據(jù)報道，核受體亞家族5組A成員1（nuclear receptor subfamily 5 group A member 1, NR5A1）基因突變與許多的表型有關(guān)，包括外生殖器兩性畸形、無精子癥、雙側(cè)先天性無睪癥[16-18]和女性生殖器。NR5A1基因位于9q33處[19]，編碼的 SF1 是一種調(diào)節(jié)腎上腺和性腺發(fā)育的蛋白質(zhì)。SF1可以調(diào)節(jié)正常生殖生理和內(nèi)分泌功能所必需的很多基因[20,21]。然而SF1以劑量依賴性的方式發(fā)揮生理作用。由于NR5A1拷貝數(shù)對其生物學(xué)功能很重要，一些文獻報道某些密碼子的突變導(dǎo)致SF1單倍體功能不全[17]。然而，NR5A1基因是如何導(dǎo)致睪丸萎縮退化，還不清楚。而且，法國的一個研究報道了在24個先天性雙側(cè)無睪癥患者中只有1個患者檢測到NR5A1基因突變[22]。Brauner等[23]檢測了26名患無睪癥的男孩的SRY、NR5A1、胰島素樣因子3（insulin-like 3, INSL3）和MAMLD1（mastermindlike domain containing 1）基因，均未發(fā)現(xiàn)突變。

（二）子宮內(nèi)的機械性因素致睪丸扭轉(zhuǎn)

除了“遺傳因素決定論”外，子宮內(nèi)睪丸扭轉(zhuǎn)導(dǎo)致睪丸供血血管損傷和先天性雙側(cè)無睪癥，通常被認為是另一種先天性雙側(cè)無睪癥病因機制。這種假設(shè)認為妊娠期或出生前、后不久睪丸扭轉(zhuǎn)或者精索血管栓塞，致使睪丸血流供應(yīng)受阻而使睪丸缺血，逐漸完全萎縮退化[24]。然而目前沒有通過栓塞睪丸血管引起動物BCA癥的相關(guān)報道。有學(xué)者提出睪丸下降不良導(dǎo)致睪丸扭轉(zhuǎn)進而引起血管系統(tǒng)受損的假說，以及睪丸最初的下降不良可能是由遺傳突變引起的[25]。在人類中，已知基因INSL 3和富含亮氨酸的G蛋白偶聯(lián)受體（leucine rich repeat containing G protein coupled receptor 8, LGR8）與睪丸下降有關(guān)。 Vinci等[25]檢測了14位先天性雙側(cè)無睪癥患者的基因，然而并未發(fā)現(xiàn)INSL 3和LGR8基因的突變。

二、診斷方法

（一）體格檢查

BCA癥患者陰囊內(nèi)睪丸缺如，雙側(cè)腹股溝觸診一般為陰性。根據(jù)文獻報道，和同齡男性相比，青春期前BCA癥患者陰莖長度可在正常范圍內(nèi)，青春期后患者可表現(xiàn)為陰莖短小[26,27]。之所以有這種差別，可能是由于青春期前正常男性的雄性激素、促性腺激素是處于低水平的負反饋平衡，而此時陰莖也發(fā)育緩慢，而青春期時正常男性性腺軸則處于高水平負反饋平衡，睪酮水平顯著升高，是青春期前的20～40倍，陰莖發(fā)育較快，BCA癥患者的陰莖長度的區(qū)別則顯現(xiàn)出來。若未經(jīng)治療，青春期患者可無胡須或者胡須稀少，身體發(fā)胖，發(fā)音尖銳。先天性雙側(cè)無睪癥還可能與其他異常有關(guān)，包括嚴重的智力發(fā)育異常[28]以及其他身體異常，如顱面部異常[29]。

（二）內(nèi)分泌學(xué)檢查

BCA癥具有典型的內(nèi)分泌學(xué)特點：FSH基礎(chǔ)濃度升高、睪酮濃度減低、hCG試驗結(jié)果陰性。超過50%青春期前的BCA癥患者基礎(chǔ)血漿FSH濃度升高，而LH濃度則因人而異，總體上沒有增高。根據(jù)目前文獻報道，0～12歲患者的睪酮水平一般小于0.17 nmol/ L[3,4,30,31]，大于12歲的患者睪酮水平可以達到3.46 nmol/L[25]。然而根據(jù)前列腺癌男性成人切除雙側(cè)睪丸后睪酮水平應(yīng)小于1.9 nmol/L[32]，故可以粗略推測患者是否有功能性的睪丸組織。本病例中患者睪酮水平達到2.5 nmol/L，可能來源于腎上腺雄激素的分泌，然而，根據(jù)目前的文獻報道，無睪癥患者的睪酮水平達到2.5 nmol/L及以上的病例非常罕見，但超過睪酮去勢水平的無睪癥患者均為到成年后仍未經(jīng)治療的患者，這反映了長期睪酮去勢水平對下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamus-Pituitary-Adrenal Axis，HPA軸）的作用[33]，這提示成人型BCA癥可以作為長期低睪酮水平對基礎(chǔ)HPA軸作用的理想研究模型。

血清AMH反映了支持細胞的功能，并可用于對男性體內(nèi)Sertoli細胞功能和生精管完整性的評估[34]。因此，對睪丸缺如的男性患者查體時可發(fā)現(xiàn)血清AMH水平與患者是否存在功能性睪丸組織有關(guān)。正常男性血清AMH值范圍分別為360～638 pmol/L（1.01～4歲）和309～566 pmol/L（4.01～7歲）[35-37]。血清AMH水平若無法檢測到，則提示患者可能無功能性睪丸[38-40]。而Misra等[39]檢測了156位診斷為隱睪的男性患者，血漿AMH濃度無法檢測到的有24例，12例未發(fā)現(xiàn)任何性腺組織，10例發(fā)現(xiàn)纖維殘留，2例有正常睪丸，但卻伴有永久性副中腎管綜合征（Mullerian duct syndrome, MDS）（AMH基因缺陷）。雖然AMH檢測技術(shù)經(jīng)過20余年的發(fā)展，但是目前由于受實驗方法與試劑、類風(fēng)濕因子、補體、脂質(zhì)過高、膽紅素濃度過高、樣本發(fā)生溶血、樣本細菌污染、樣本是否添加及添加何種抗凝劑等眾多因素的影響，AMH檢測易出現(xiàn)假陽性[41,42]。關(guān)于AMH檢測的穩(wěn)定性仍沒有確定的結(jié)論。因此，本例患者并沒有選擇AMH檢測。

值得注意的是，hCG試驗是通過升高促性腺激素的方式來檢驗睪丸組織內(nèi)分泌功能，而基礎(chǔ)血清LH水平升高與hCG對睪酮分泌的影響相似[43]，當(dāng)患者血清FSH和LH水平均明顯升高時， 如果進行hCG試驗，其結(jié)果一般是睪酮水平無反應(yīng)性升高[23]，因此這種情況下hCG試驗是不必要做的，否則徒增患者經(jīng)濟負擔(dān)而沒有意義。

因此，在大多數(shù)情況下，測定血清AMH、FSH、LH和睪酮的水平將有助于鑒別是否存在有功能性睪丸組織。而本病例中，由于患者基礎(chǔ)血清FSH和LH水平均顯著升高，考慮hCG試驗無臨床意義，而血清睪酮水平雖然明顯低于正常值，但根據(jù)目前報道的病例，血清睪酮濃度達到2.5 nmol/L以上的BCA癥病例非常罕見。而結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果，手術(shù)探查指征明確。

（三）影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查對于無睪癥和隱睪鑒別有重要價值，超聲檢查、CT、MRI發(fā)現(xiàn)睪丸可以確診為隱睪，睪丸的同位素掃描也有助于隱睪的診斷，但臨床應(yīng)用較少。然而通過這些檢查隱睪患者只有40%的概率發(fā)現(xiàn)睪丸，因此單純依賴影像學(xué)檢查的陰性結(jié)果，也不能排除隱睪的診斷。而且根據(jù)目前的文獻報道，隨著影像學(xué)技術(shù)的進展，BCA癥的患者影像學(xué)可以發(fā)現(xiàn)腹股溝等部位殘留結(jié)節(jié)樣組織，這些組織結(jié)節(jié)在術(shù)中和術(shù)后病理確認為精索末端的纖維組織[30]。而陰囊和雙側(cè)腹股溝超聲和腹部CT掃描、MRI等影像學(xué)檢查一旦發(fā)現(xiàn)明確的睪丸結(jié)構(gòu)，則可以排除該診斷。

（四）染色體和基因檢查

如前所述，外周血染色體檢查核型為男性正常核型46,XY。而基因突變檢查NR5A1和SRY、INSL3和MAMLD1基因突變結(jié)果常為陰性。本例患者核型正常，常規(guī)基因檢測未見突變。結(jié)合以往病例報道和研究，對于BCA癥患者的診斷，染色體核型分析結(jié)果正常是BCA癥診斷的前提，然而目前常規(guī)基因的檢測對于患者的臨床治療沒有明顯意義。

（五）手術(shù)探查

對BCA癥患者腹股溝和腹股溝管的檢查僅能在精索末端發(fā)現(xiàn)有纖維組織殘余，而無睪丸組織或睪丸血管。腹腔鏡探查未能發(fā)現(xiàn)睪丸組織。對于經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)檢查診斷明確的BCA癥患者，近年來有學(xué)者提出手術(shù)探查是否有必要的問題[3,40]。Teo等[1]回顧性分析了11位BCA癥患者的內(nèi)分泌學(xué)檢查和手術(shù)探查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌學(xué)檢查和手術(shù)探查結(jié)果一致率較高，但是，由于缺乏研究、證據(jù)不足目前尚不能得出定論。此外，對于無睪癥殘留的無功能組織的自然病程尚不清楚，尤其是影像學(xué)檢查提示在精索末端有結(jié)節(jié)樣組織時，需要與無功能的隱睪鑒別，而目前的內(nèi)分泌學(xué)檢查并不能完全確認，所以至少對于睪酮水平大于1.9 nmol/L 且影像學(xué)提示腹股溝或者腹腔殘留異常結(jié)節(jié)時，推薦手術(shù)探查。本病例中，患者內(nèi)分泌學(xué)檢查提示無功能性睪丸組織或者睪丸睪丸功能低下，CT提示雙側(cè)腹股溝有0.5cm左右橢圓形小結(jié)節(jié)影，對于殘留的組織性質(zhì)不明，手術(shù)探查對于明確診斷、解除患者對隱睪惡變的擔(dān)憂以及后續(xù)治療具有重要意義。

三、治療方案

睪酮對性發(fā)育、身高以及骨骼生長有重要作用，然而對于性腺功能低下的兒童，何時補充外源性睪酮和補充劑量能激發(fā)青春期發(fā)育，以達到正常成人身高以及骨骼密度尚有爭議。正常生理情況下，青春期前睪酮處于較低水平，且對于青春期前兒童的骨質(zhì)發(fā)育并不顯著[44]。Vandewalle等[45]比較了1例男性同卵雙胞胎，其中1位出生時診斷為先天性雙側(cè)無睪癥，小劑量睪酮替代（睪酮酯類25 mg/2周）是自正常雙生子青春期發(fā)育開始時啟動的，然后逐漸增加。18歲時相對于正常的雙胞胎兄弟，受影響的男孩有較大肌肉橫截面積，腰椎和全身的骨密度兩者相似。這提示對于先天性雙側(cè)無睪癥青春期前患者，低劑量補充睪酮足以激發(fā)青春期發(fā)育，和到達正常成人身高和陰莖長度[46]。迄今為止，肌肉注射睪酮、口服睪酮類藥物和外用睪酮凝膠是男性最常用的3種睪酮替代療法[47,48]。有學(xué)者提出為了患者的陰莖長度和心理健康，在嬰兒期就應(yīng)開始適量補充睪酮，青春期開始時足量補充睪酮，如果經(jīng)濟條件允許，可以植入睪丸假體[4]。綜上，對于12～16歲的患者，可以每兩周肌注睪酮（初始劑量25 mg），發(fā)育停止后每21d肌注250mg睪酮，或者每日口服十一酸睪酮，發(fā)育停止后每天口服十一酸睪酮120mg，用藥期間定期根據(jù)復(fù)查性激素水平、身高，調(diào)整藥量。本例患者自出生后未接受任何正規(guī)治療，陰莖發(fā)育短小，但身高發(fā)育基本正常，患者術(shù)后有結(jié)婚意愿，可通過補充睪酮維持第二性征、提高性欲，改善患者生活質(zhì)量?；颊咝g(shù)后每日口服十一酸睪酮，隨訪術(shù)后1個月，患者有性欲，陰莖可正常勃起。然而需要注意長期睪酮補充治療有可能會增加膽系結(jié)石的風(fēng)險[49]。

四、結(jié)論

對于長期未經(jīng)任何正規(guī)治療的成年BCA癥患者，其血清睪酮水平可以超過睪酮去勢水平。而BCA癥患者的影像學(xué)表現(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)部分纖維組織殘留，對于BCA癥殘留的無功能組織的自然病程尚不清楚，尤其是影像學(xué)檢查提示在精索末端有結(jié)節(jié)樣組織時，需要與無功能的隱睪鑒別，而目前的內(nèi)分泌學(xué)檢查并不能完全確認，所以至少對于部分患者推薦手術(shù)探查。對于陰莖外形接近正常的成年性無睪癥患者，合理補充睪酮可以改善患者性欲、維持勃起和提高生活質(zhì)量。然而由于BCA癥并不常見，尚缺乏資料積累，今后需要進一步研究。