溫陽活血法聯(lián)合常規(guī)治療對陽虛血瘀型3 ～4 期慢性腎臟病患者的臨床療效

趙愛萍， 吳洋洋， 吳 競， 丘余良， 何姜蘭

（1. 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院腎內(nèi)科， 福建省中西醫(yī)結(jié)合腎病重點實驗室， 福建 福州350004；2. 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科， 福建 福州350003）

慢性腎臟病是我國常見內(nèi)科疾病， 臨床將其分為1～5 期， 其中3 ～4 期患者腎損傷明顯加重， 常發(fā)生多種并發(fā)癥， 若不及時有效治療將迅速發(fā)展為5 期腎衰竭， 威脅患者生命［1-2］， 故給予充分干預(yù)以延緩病情進展是治療重點［3］。 陽虛血瘀型慢性腎臟病是常見的辨證類型， 中醫(yī)認為其病因多為濁毒內(nèi)盛、 脾腎陽虛， 應(yīng)標本兼治， 既脾腎兼顧、 氣血雙補， 也應(yīng)化濁除濕、 解毒化瘀［4］。

在慢性腎臟病進展中， 機體常伴有抗氧化物質(zhì)丟失， 致使脂質(zhì)過度氧化， 并通過氧化還原反應(yīng)機制產(chǎn)生不對稱二甲基精氨酸（ADMA）。 付麗娜等［5］對1～4 期慢性腎臟病患者發(fā)病機制進行研究，認為ADMA 參與了慢性腎臟病進展， 通過監(jiān)測其水平并采取有效措施可能是治療3 ～4 期慢性腎臟病的突破口。 因此， 本研究采用溫陽活血法治療陽虛血瘀型3 ～4 期慢性腎臟病患者， 觀察該方法治療效果， 以及ADMA 與慢性腎臟病患者腎功能指標的關(guān)系， 旨在探討中藥干預(yù)治療的可能機制， 并為相關(guān)臨床治療提供理論依據(jù)， 現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015 年1 月至2016 年8 月收治于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院腎病科陽虛血瘀型慢性腎臟病3～4 期患者80 例， 隨機分為治療組和對照組， 每組40 例， 2 組在性別、 年齡、 疾病分期、 原發(fā)病類型方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）， 具有可比性， 見表1。 另外， 選取本院健康體檢人員20 例作為健康組， 其中男性12例， 女性8 例， 年齡56 ～75 歲， 平均 （63.35±12.48） 歲。 本研究經(jīng)院倫理委員會審核， 所有參與人員均簽署知情同意書。

表1 2 組一般資料比較（±s， n＝40）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （±s， n＝40）

表1 2 組一般資料比較（±s， n＝40）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （±s， n＝40）

組別 性別／例男 女疾病分期／例年齡／歲原發(fā)病類型／例3 期 4 期 慢性腎小球腎炎 糖尿病腎病 高血壓腎病 狼瘡性腎炎治療組 16 24 64.52±12.00 17 23 18 17 4 1對照組 17 23 65.50±13.11 21 19 21 15 3 1

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī) 參照《慢性腎臟病評估及管理臨床實踐指南》［6］， 存在以下1 項異常即可診斷為慢性腎臟?。?①腎臟損傷， 腎小管病變、 影像學(xué)檢查異常、病理學(xué)檢查異常、 腎移植病史或血、 尿成分異常持續(xù)時間≥3 個月； ②估算腎小球濾過率（eGFR） ≥15 mL／（min·1.73 m2）且＜60 mL／（min·1.73 m2），持續(xù)時間≥3 個月。

1.2.2 中醫(yī) 參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》［7］，①陽虛證： 主癥為畏寒肢冷、 氣短懶言、 食少納呆、 倦怠乏力、 腰膝酸軟， 次癥為夜尿清長、 大便不實、 脈搏沉細、 舌邊有齒痕； ②血瘀證： 主癥為腰部冷痛或刺痛、 面色晦暗、 舌邊有瘀點或瘀斑，次癥為少腹冷痛或刺痛、 尿道澀痛、 肢體麻木、 肌膚甲錯。 根據(jù)證候次癥的輕、 中、 重度分別評為1、 2、 3 分， 主癥則分別評為2、 4、 6 分， 累積分數(shù)為總積分， 若≥8 分即可診斷為陽虛血瘀型。

1.3 納入標準 符合“1.2” 項下診斷標準［6-7］；未進行血透或腹透治療； 能配合完成本次研究； 3個月內(nèi)未參加其他臨床試驗。 慢性腎臟病分期標準見表2。

表2 慢性腎臟病分期標準Tab.2 Staging standard for chronic kidney disease

1.4 排除標準 合并尿路梗阻、 急性感染等急性腎損傷者； 伴有心、 腦、 造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者； 對本研究藥物過敏者； 患有精神病史者。

2 方法

2.1 給藥

2.1.1 對照組 采取低磷、 低鹽、 低脂及優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食［3］， 根據(jù)患者營養(yǎng)情況給予復(fù)方α-酮酸，高血壓者給予除血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB） 以外的藥物降壓， 糖尿病者給予胰島素控制血糖， 水腫者給予呋塞米利尿， 合并酸代謝者給予碳酸氫鈉糾正酸中毒， 合并礦物質(zhì)及骨代謝紊亂者口服骨化三醇， 貧血者給予促紅細胞生成素（EPO） 糾正貧血。 3 個月為1 個療程， 然后進行效果評價。

2.1.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上加用溫陽活血法（真武湯聯(lián)合桃核承氣湯）， 組方肉蓯蓉15 g， 桃仁12 g， 生姜、 芍藥、 茯苓9 g， 白術(shù)、 大黃、 桂枝、 甘草6 g， 炮附子3 g， 并隨癥加減。 濕蘊困脾者， 加陳皮6 g， 茵陳、 白術(shù)9 g； 風(fēng)寒表證者， 加白芷、 蘇葉9 g； 水腫嚴重者， 加玉米須12 g、 豬苓9 g； 夜尿多且清長者， 加五味子9 g、 益智仁9 g； 糞質(zhì)稀薄者， 加肉豆蔻9 g、 干姜9 g， 大黃減至3 g， 每天1 劑， 早晚2 次餐后溫服， 每次200 mL， 3 個月為1 個療程， 然后進行效果評價。

2.2 中醫(yī)證候療效評價 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］， 將中醫(yī)證候療效分為痊愈（證候積分減少≥95%， 中醫(yī)臨床癥狀、 體征基本消失）、顯效（證候積分減少≥70%， 中醫(yī)臨床癥狀、 體征明顯改善）、 有效（證候積分減少≥30%， 中醫(yī)臨床癥狀、 體征均有好轉(zhuǎn)）、 無效（證候積分減少＜30%， 中醫(yī)臨床癥狀、 體征均無明顯改善， 甚至加重）。 總有效率＝ ［（痊愈＋顯效＋有效） ／總例數(shù)］ ×100%。

2.3 觀察指標 按照MDRD 公式法［8］估算eGFR，苦味酸法測定血肌酐（Scr）， 酶速率法測定尿素氮（BUN）， 酶聯(lián)免疫吸附試驗測定ADMA。 治療期間， 觀察患者三大常規(guī)（血液、 尿液、 糞便）、 肝功能、 心電圖等指標。

2.4 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 20.0 軟件進行處理，計量資料以（±s） 表示， 組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料以百分率表示， 組間比較采用卡方檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson 分析。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 治療前ADMA 治療前， 慢性腎臟病患者ADMA 為（14.78±4.12） mmol／L， 顯著高于健康體檢人員［（6.71±4.90） mmol／L］ （P＜0.05）。

3.2 臨床療效 治療組總有效率為90.00%， 顯著高于對照組（65.00%）。 見表3。

表3 2 組臨床療效比較（n＝40）Tab.3 Comparison of clinical efficacy between the two groups （n＝40）

3.3 Scr、 BUN、 eGFR、 ADMA 與治療前比較，治療后2 組Scr、 BUN、 ADMA 顯著 降低 （P ＜0.05）， eGFR 顯著升高（P＜0.05）， 以治療組更顯著（P＜0.05）。 見表4。

表4 2 組Scr、 BUN、 eGFR、 ADMA 比較（±s， n＝40）Tab.4 Comparison of Scr， BUN， eGFR and ADMA between the two groups

表4 2 組Scr、 BUN、 eGFR、 ADMA 比較（±s， n＝40）Tab.4 Comparison of Scr， BUN， eGFR and ADMA between the two groups

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 時間 Scr／（μmol·L-1）BUN／（mmol·L-1）eGFR／［mL·（min·1.73 m2）-1］ ADMA／（mmol·L-1）治療組 治療前 224.92±35.77 10.28±2.22 28.75±4.28 14.55±2.63治療后 167.35±26.38?＃ 8.08±1.79?＃ 36.54±5.01?＃ 7.18±1.90?＃對照組 治療前 221.43±33.56 10.24±2.21 28.57±4.20 14.82±2.70治療后 194.74±29.25? 9.10±2.00? 32.70±4.60? 10.23±2.43?

3.4 ADMA 與eGFR、 Scr、 BUN 的相關(guān)性 治療前， Scr、 BUN 與ADMA 呈正相關(guān)性（r ＝0.660、0.643， P＜0.05）， eGFR 與后者呈負相關(guān)性（r ＝-0.546， P＜0.05）； 治療后， Scr、 BUN 與ADMA呈正相關(guān)性（r ＝0.774、 0.404， P＜0.05）， eGFR與后者呈負相關(guān)性（r ＝-0.386， P＜0.05）。 見圖1～2。

3.5 安全性評價 治療期間， 所有患者均未出現(xiàn)明顯不適， 治療前后三大常規(guī)（血液、 尿液、 糞便）、 肝功能、 心電圖無明顯變化。

4 討論

圖1 治療前相關(guān)性散點圖Fig.1 Correlation scatter plots before the treatment

圖2 治療后相關(guān)性散點圖Fig.2 Correlation scatter plots after the treatment

在慢性腎臟病進展中， 患者機體大多產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)， 并伴有抗氧化物質(zhì)丟失， 導(dǎo)致脂質(zhì)過度氧化［9］， 產(chǎn)生氧化型低密度脂蛋白， 進一步上調(diào)內(nèi)皮細胞I 型蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶基因表達， 從而增加ADMA 水平［10-11］。 本研究發(fā)現(xiàn)， 慢性腎臟病患者血清ADMA 顯著高于健康人員（P＜0.05）， 提示它可能與慢性腎臟病關(guān)系密切， 這與Rao 等［12］報道一致。

Scr、 BUN、 eGFR 是臨床監(jiān)測腎功能的主要指標， 其中Scr 是肌肉在體內(nèi)代謝的產(chǎn)物， 主要通過腎小球濾過排出體外， 其水平可反映腎小球的濾過功能； BUN 也是從腎小球濾過排出的化合物， 其水平升高表明腎功能受損； eGFR 是指單位時間內(nèi)兩側(cè)腎臟生成的超濾液量， 是衡量腎功能的重要指標， 三者能有效反映腎功能及慢性腎臟病病情變化。 若ADMA 與這3 個腎功能指標存在關(guān)聯(lián)， 則表明其水平與慢性腎臟病關(guān)系密切， 故本研究進行了相關(guān)性分析， 發(fā)現(xiàn)Scr、 BUN 與ADMA 呈正相關(guān)性（P ＜0.05）， eGFR 與后者呈負相關(guān)性 （P ＜0.05）， 并且治療后Scr 與ADMA 的相關(guān)性系數(shù)高于治療前， eGFR 與ADMA 的相關(guān)性系數(shù)低于治療前， 表明ADMA 水平與慢性腎臟病腎功能變化密切相關(guān)， 可反映患者病情嚴重程度， 這對病情評估和治療方案制定具有指導(dǎo)意義。 國外研究［13］顯示，早期慢性腎臟病患者血清ADMA 水平與eGFR 呈負相關(guān)性， 與本研究結(jié)果一致； Alan 等［14］發(fā)現(xiàn)， 患者ADMA 水平與腎功能下降速度有關(guān)， 也與本研究結(jié)果相符， 由此可知， ADMA 作為氧化應(yīng)激產(chǎn)物能反映腎功能損傷程度， 可作為慢性腎臟病進展的預(yù)測因子。 因此， 在臨床治療中可通過檢測ADMA水平變化給予相關(guān)治療措施， 以緩解腎臟組織過度氧化應(yīng)激狀態(tài)， 進而延緩慢性腎臟病進展。

中醫(yī)將慢性腎臟病歸屬為“虛勞” “尿濁”“水腫” “尿血” 等范疇。 朱辟疆［15］認為， 濁毒內(nèi)盛、 脾腎陽虛、 三焦壅滯為慢性腎臟病的基本病機， 處方先鼓動氣血以溫通上焦， 其次攻補兼施以化通中焦， 最終助陽生火以重溫下焦， 從而達到脾虛得補、 腎陽得助、 濁毒得瀉之功效； 王濟生［16］認為， 慢性腎臟病以先天脾之虧虛、 后天腎之衰微、 瘀毒濁邪蘊生、 氣血生成乏源為主， 治療重點在于脾腎兼顧、 氣血雙補以治本， 化濁除濕、 解毒化瘀以治標； 本研究認為， 在慢性腎臟病發(fā)展過程中標本虛實是其病理性質(zhì)， 脾腎氣耗損， 濕濁內(nèi)生， 發(fā)病日久入絡(luò)， 進而導(dǎo)致陽氣虛衰、 瘀血內(nèi)滯， 故以溫陽與活血為主要治療措施， 選擇真武湯與桃核承氣湯化裁。 其中， 真武湯乃君之炮附子、臣之茯術(shù)、 佐之芍姜所化生， 炮附子清熱降火， 下焦得運， 飲邪自除； 茯苓滲濕化水， 白術(shù)苦燥運脾， 兩藥配伍達到調(diào)脾之功效； 生姜助炮附子以扶陽， 同兼散氣行水之效［17］。 桃核承氣湯主要由君之桃黃、 臣之芒硝、 使之甘草組成， 桃仁苦平微甘， 兼有破血化瘀及祛瘀生新之效， 大黃可清熱涼血， 祛瘀生新， 兩藥同用可加強活血化瘀之功； 芒硝桂枝， 一寒一溫， 一咸一辛， 既可防寒涼以傷中， 又能助桃黃行瘀去， 硝黃具有瀉下作用， 甘草甘平， 可緩硝黃之急； 芍藥斂陰舒筋， 聯(lián)合諸藥，可溫補脾陽， 化騰濕飲。

結(jié)果顯示， 治療組臨床療效明顯高于對照組（P＜0.05）， 2 組患者腎功能均得到一定改善， 但治療組在降低Scr、 BUN， 以及升高eGFR 方面明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）， 可知在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合溫陽活血法可提高治療效果， 改善腎功能， 其原因可能與溫陽活血法中多種有效成分有關(guān)： 附子對腎臟入球、 出球小動脈均具有擴張作用， 從而改善腎臟微循環(huán)［17］； 大黃可抑制系膜細胞增生， 減少血脂、 BUN 生成， 進而降低蛋白外泄， 推遲腎臟進展［18］。 而且， 治療后2 組ADMA 水平較治療前均明顯降低 （P ＜0.05）， 以治療組更顯著 （P＜0.05）， 表明溫陽活血法在降低機體氧化應(yīng)激程度方面更具優(yōu)勢， 由此推測， 抑制機體氧化應(yīng)激反應(yīng)可能是溫陽活血法的作用機制， 茯苓皮中三萜可抑制多種氧自由基［19］， 甘草中異甘草素兼有抗炎、抗氧化、 抗組胺等多種藥理活性［20］， 生姜、 附子同樣是高效的抗氧化中藥。 總之， 溫陽活血法可抑制ADMA 產(chǎn)生和氧化應(yīng)激反應(yīng)， 進而改善腎功能指標， 延緩慢性腎臟病進展。

綜上所述， ADMA 與陽虛血瘀型3 ～4 期慢性腎臟病進展密切相關(guān)， 可作為患者腎功能損傷程度的預(yù)測因子； 溫陽活血法治療效果顯著， 可明顯減輕患者癥狀， 改善腎功能， 安全性良好， 值得臨床推廣應(yīng)用。