6 種中藥注射液聯(lián)合SOX 化療方案治療胃癌的網(wǎng)狀Meta 分析

吉躍進， 李紅曉， 陸為民?

（1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院， 江蘇 南京210029； 2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院， 江蘇 南京210023）

胃癌是世界上常見的惡性腫瘤之一， 為導(dǎo)致癌癥相關(guān)性死亡的重要因素。 就全球而言， 男性發(fā)病率通常是女性的2 倍， 而且各國差異很大［1］， 2012年全球發(fā)病數(shù)為95.1 萬例（占總數(shù)的6.8%）， 其中半數(shù)發(fā)生在東亞（主要在中國）［2］； 2015 年， 肺癌、 胃癌、 肝癌、 食管癌、 結(jié)直腸癌占中國所有癌癥相關(guān)性死亡的75%［3］。

替吉奧作為一種新型氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑， 于1999 年在日本被批準(zhǔn)用來治療晚期胃癌，并于2009 年在中國上市， 因其能維持較高血藥濃度、 增強抗癌活性、 減少藥物毒性、 給藥便捷等優(yōu)點被廣泛應(yīng)用于臨床。 替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑（SOX） 方案是目前晚期胃癌最常用的化療方案之一［4］， 武惠麗等［5］研究表明， SOX 化療方案的療效略優(yōu)于奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（FOLFOX）、 奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX） 方案， 而且不良反應(yīng)相對較低； 黃客增等［6］報道， 與表柔比星聯(lián)合順鉑及氟尿嘧啶（ECF） 方案相比， SOX 化療方案對胃癌根治術(shù)患者的化療效果更佳， 隨著該方案廣泛使用， 其優(yōu)越性逐漸體現(xiàn)出來， 但不良反應(yīng)依然不可忽視。

目前， 中藥注射液聯(lián)合化療治療胃癌已得到國內(nèi)外廣泛關(guān)注， 在改善臨床癥狀、 提高生存質(zhì)量、減輕放化療毒副作用、 延長生存期等方面具有明顯優(yōu)勢， 楊旭平等［7-10］指出它在提高臨床療效及安全性方面的作用值得肯定。 本研究引入網(wǎng)狀Meta 分析， 在SOX 化療方案基礎(chǔ)上同時比較3 種或3 種以上中藥注射液輔助治療胃癌的臨床療效及安全性， 遴選出最優(yōu)治療方案， 為相關(guān)臨床決策提供參考。

1 材料

1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗，無論是否采用盲法。

1.2 研究對象 符合經(jīng)胃鏡聯(lián)合病理活檢確診的胃癌患者， 年齡、 性別不限。

1.3 干預(yù)措施 對照組均采用SOX 化療方案， 治療組在對照組基礎(chǔ)上加用中藥注射液。

1.4 結(jié)局指標(biāo) ①療效評價［11］： 采用WHO 實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)或RECIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)納入的研究， 包括完全緩解、 部分緩解、 疾病穩(wěn)定、 疾病進展4 個等級， 有效率＝ ［（完全緩解數(shù)＋部分緩解數(shù)） ／總例數(shù)］ ×100%； ②生活質(zhì)量指數(shù)［12］： 參照KPS 評分標(biāo)準(zhǔn)， 較治療前增加≥10 分為提高， 增加或減少＜10 分為穩(wěn)定， 降低≥10 分為降低， 改善率＝提高例數(shù)／總例數(shù)×100%； ③安全性評價： 按照WHO化療藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ～Ⅳ級的不良反應(yīng)發(fā)生率， 主要包括白細胞減少、 惡心嘔吐、 肝損傷及周圍神經(jīng)毒性等四個方面； ④無進展生存期（PFS）： 腫瘤患者接受治療至疾病進展或死亡時的時間； ⑤中位生存期（MST）： 當(dāng)累積生存率為0.5 時所對應(yīng)的生存時間［13］。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機對照試驗或半隨機對照試驗， 如綜述、 系統(tǒng)評價、 病例報道、 疾病證型限定、 按入院順序隨機等； ②非臨床試驗， 如動物、細胞實驗等； ③中藥注射液非靜脈使用， 如灌腸、腹腔灌注、 穴位注射等； ④中藥注射液劑型不符，如片劑、 膠囊等； ⑤無本研究結(jié)局指標(biāo)或無法提取有效數(shù)據(jù)； ⑥研究對象合并其他腫瘤者， 如食管癌、 結(jié)直腸癌等； ⑦其他干擾治療者， 如放療、 中藥煎劑口服等； ⑧重復(fù)文獻， 選取時間較早的1 篇。

2 方法

2.1 檢索策略 檢索Pubmed、 Embase、 The Cochrane Library、 Wed of science、 中國知網(wǎng)、 萬方數(shù)據(jù)庫、 維普、 中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫， 檢索策略以“中藥注射液及其相關(guān)自由詞＋胃癌及自由詞＋替吉奧及自由詞” 的方式進行構(gòu)建， 檢索時間為建庫至2018 年3 月31 日。

2.2 文獻篩選及資料提取 由2 名研究人員根據(jù)納入、 排除標(biāo)準(zhǔn)分別獨立進行文獻篩選， 并交叉核對， 如有分歧， 則加入第3 名研究人員討論解決。文獻篩選完成后， 根據(jù)作者、 發(fā)表時間、 分配方法、 腫瘤分期、 病例數(shù)、 干預(yù)措施、 周期、 結(jié)局指標(biāo)等方面將數(shù)據(jù)分別提取。

2.3 質(zhì)量評價 采用Cochrane 推薦的“偏倚風(fēng)險評估工具” 進行質(zhì)量評價， 主要項目有7 個， 包括隨機序列產(chǎn)生、 分配方案隱藏、 對研究參與者采用盲法、 結(jié)局指標(biāo)的盲法評價、 結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、 選擇性報告、 其他偏倚。

2.4 統(tǒng)計學(xué)分析 首先， 通過Stata14.0 軟件進行異質(zhì)性檢驗及生存數(shù)據(jù)的Meta 分析， 若P＞0.1 且I2≤50%， 表明各研究間具有同質(zhì)性或異質(zhì)性較小， 采用固定效應(yīng)模型， 并在一致性模型下進行網(wǎng)狀Meta 分析； 若P＜0.1 或I2＞50%， 表明各研究間異質(zhì)性較大， 查找分析其來源， 采用隨機效應(yīng)模型， 并在不一致性模型下進行網(wǎng)狀Meta 分析。 然后， 通過ADDIS 1.16.8 軟件進行網(wǎng)狀Meta 分析［14］， 以P＜0.05 和95%CI （不包括1） 作為有統(tǒng)計學(xué)差異的標(biāo)準(zhǔn)； 計數(shù)資料應(yīng)用比值比OR 及其95%CI 表示效應(yīng)量， 并繪制各干預(yù)措施的網(wǎng)狀關(guān)系圖和排序圖。 有效率、 生活質(zhì)量改善率、 無進展生存期、 中位生存期歸為有益結(jié)局， 概率排序在Rank 1 最好， Rank N 最差； 白細胞減少、 惡心嘔吐、 肝損傷、 周圍神經(jīng)毒性歸為不利結(jié)局， 概率排序Rank N 最好， Rank 1 最差。 ADDIS 軟件主要采用潛在的標(biāo)尺縮減參數(shù)（PSRF） 來評價結(jié)果收斂性， 當(dāng)PRSF 接近或等于1 時， 表明結(jié)果有很好的收斂效能， 分析可信度高。

3 結(jié)果

3.1 文獻檢索 初檢得到文獻369 篇， 其中CNKI 57 篇、 VIP 63 篇、 萬 方117 篇、 CBM 46 篇、PubMed 25 篇、 Embase 42 篇、 Web of science 9 篇、Cochrane Library 10 篇、 手工檢索0 篇， 經(jīng)NoteExpress 文獻管理軟件剔除重復(fù)文獻137 篇， 閱讀題目和綜述后排除文獻159 篇， 初步納入30 篇， 再通過閱讀全文剔除不適合文獻， 最終納入22 篇，均為公開發(fā)表。 流程見圖1。

圖1 文獻檢索與篩選流程Fig.1 Literature retrieval and screening process

3.2 基本特征 共納入22 項隨機對照試驗， 包含6 種中藥注射液， 分別為艾迪注射液（6 篇）、 參芪扶正注射液（6 篇）、 消癌平注射液（4 篇）、 康艾注射液（3 篇）、 康萊特注射液（2 篇）、 復(fù)方苦參注射液（1 篇）； 共納入病例數(shù)1 419 例， 其中治療組722 例， 對照組697 例； 所有納入文獻中治療組均為中藥注射液＋SOX 化療方案， 對照組均為單用SOX 化療方案； 20 項研究以有效率為結(jié)局指標(biāo)， 9 項研究報道了KPS 評分， 14 項研究報道了白細胞減少， 12 項研究報道了惡心嘔吐， 9 項研究報道了肝損害， 15 項研究報道了周圍神經(jīng)毒性， 5項研究報道了PFS， 7 項研究報道了MST。 見表1。

3.3 質(zhì)量評價 所有研究均提出隨機分配， 但均未實施盲法， 其中9 項為隨機數(shù)表法， 1 項［26］為信封法隨機， 僅有2 項［26，28］對隨機方法進行具體描述； 10 項描述隨訪情況； 2 項［19，22］未對主要結(jié)局指標(biāo)有效率進行報道。 然后， 根據(jù)Cochrane 推薦的“偏倚風(fēng)險評估工具” 對納入研究進行質(zhì)量評價， 結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究質(zhì)量評價Fig.2 Quality evaluation of included studies

3.4 網(wǎng)狀Meta 分析 所有研究均為中藥注射液聯(lián)合SOX 化療方案與單用SOX 化療方案的直接比較， 并均為雙臂（總臂數(shù)為44）， 干預(yù)措施關(guān)系見圖3。 各研究結(jié)局指標(biāo)PSRF 均＜1.02， 表明收斂性良好， 分析可信度高。

圖3 納入研究干預(yù)措施關(guān)系Fig.3 Relationships of intervention measures in included studies

表1 納入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

3.4.1 有效率 20 項研究報道了有效率， 包括艾迪注射液、 參芪扶正注射液、 復(fù)方苦參注射液、 康艾注射液、 康萊特注射液、 消癌平注射液。 異質(zhì)性檢驗（表2） 顯示， 中藥注射液聯(lián)合SOX 化療方案較單用SOX 化療方案的組內(nèi)研究間異質(zhì)性較小，故采用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta 分析（表3）。結(jié)果顯示， 與單用SOX 化療方案比較， 艾迪注射液＋SOX、 參芪扶正注射液＋SOX、 康艾注射液＋SOX、復(fù)方苦參注射液＋SOX 差異有統(tǒng)計學(xué)意義， 其余無統(tǒng)計學(xué)意義， 并且6 種聯(lián)合用藥兩兩比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。 Rank 1 ～7 概率排序顯示， 復(fù)方苦參注射液＋SOX（50%） ＞康艾注射液＋SOX （35%） ＞參芪扶正注射液＋SOX （27%） ＞艾迪注射液＋SOX（27%） ＞消癌平注射液＋SOX （26%） ＞康萊特注射液＋SOX （20%） ＞SOX （88%）。

表2 納入研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果Tab.2 Results of heterogeneity tests for included studies

表3 網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果［OR （95%CI）］Tab.3 Results of network Meta-analysis［OR （95%CI）］

3.4.2 生活質(zhì)量改善率 9 項研究報道了生活質(zhì)量改善率， 包括艾迪注射液、 康艾注射液、 參芪扶正注射液、 消癌平注射液。 異質(zhì)性檢驗（表2） 顯示， 中藥注射液聯(lián)合SOX 化療方案較單用SOX 化療方案的組內(nèi)研究間具有同質(zhì)性， 故采用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta 分析（表3）。結(jié)果顯示， 與單用SOX 化療方案比較， 參芪扶正注射液＋SOX、 消癌平注射液＋SOX 差異有統(tǒng)計學(xué)意義， 其余無統(tǒng)計學(xué)意義， 并且4 種聯(lián)合用藥兩兩比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。 Rank 1～5 概率排序顯示， 參芪扶正注射液＋SOX（49%） ＞康萊特注射液＋SOX（34%） ＞消癌平注射液＋SOX（37%） ＞艾迪注射液＋SOX（49%） ＞SOX （86%）。

3.4.3 白細胞減少 14 項研究報道了白細胞減少， 包括艾迪注射液、 參芪扶正注射液、 消癌平注射液、 康萊特注射液、 康艾注射液。 異質(zhì)性檢驗（表2） 顯示， 中藥注射液聯(lián)合SOX 化療方案較單用SOX 化療方案的組內(nèi)研究間異質(zhì)性較小， 故采用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta 分析（表3）。結(jié)果顯示， 與單用SOX 化療方案比較， 艾迪注射液＋SOX、 參芪扶正注射液＋SOX、 消癌平注射液＋SOX差異有統(tǒng)計學(xué)意義， 其余無統(tǒng)計學(xué)意義， 并且5 種聯(lián)合用藥兩兩比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。 Rank 6 ～1 概率排序顯示， 康艾注射液＋SOX （44%） ＞參芪扶正注射液＋SOX （31%） ＞艾迪注射液＋SOX（29%） ＞消癌平注射液＋SOX （26%） ＞康萊特注射液＋SOX （37%） ＞SOX （91%）。

3.4.4 惡心嘔吐 12 項研究報道了惡心嘔吐， 包括艾迪注射液、 參芪扶正注射液、 消癌平注射液、康艾注射液。 異質(zhì)性檢驗（表2） 顯示， 消癌平注射液＋SOX 組內(nèi)研究間異質(zhì)性較大（P ＝0.11， I2＝61%）， 故采用不一致性模型進行網(wǎng)狀Meta 分析（表3）。結(jié)果顯示， 與單用SOX 化療方案比較，艾迪注射液＋SOX、 參芪扶正注射液＋SOX、 康艾注射液＋SOX 差異有統(tǒng)計學(xué)意義， 其余無統(tǒng)計學(xué)意義， 并且4 種聯(lián)合用藥兩兩比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4.5 肝損傷 9 項研究報道了肝損傷， 包括艾迪注射液、 參芪扶正注射液、 消癌平注射液、 康萊特注射液、 康艾注射液。 異質(zhì)性檢驗（表2） 顯示， 中藥注射液聯(lián)合SOX 化療方案較單用SOX 化療方案的組內(nèi)研究間具有同質(zhì)性， 故采用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta 分析（表3）。結(jié)果顯示， 與單用SOX 化療方案比較， 艾迪注射液＋SOX 差異有統(tǒng)計學(xué)意義， 其余無統(tǒng)計學(xué)意義， 并且5 種聯(lián)合用藥兩兩比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。 Rank 6 ～1 概率排序顯示， 康艾注射液＋SOX （61%） ＞艾迪注射液＋SOX （41%） ＞參芪扶正注射液＋SOX （33%） ＞康萊特注射液＋SOX （29%） ＞SOX （51%） ＞消癌平注射液＋SOX （53%）。

3.4.6 周圍神經(jīng)毒性 15 項研究報道了周圍神經(jīng)毒性， 包括艾迪注射液、 參芪扶正注射液、 消癌平注射液、 康萊特注射液、 康艾注射液。 異質(zhì)性檢驗（表2） 顯示， 中藥注射液聯(lián)合SOX 化療方案較單用SOX 化療方案的組內(nèi)研究間具有同質(zhì)性， 故采用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta 分析（表3）。結(jié)果顯示， 與單用SOX 化療方案比較， 艾迪注射液＋SOX、 參芪扶正注射液＋SOX、 康艾注射液＋SOX 差異有統(tǒng)計學(xué)意義， 其余無統(tǒng)計學(xué)意義； 艾迪注射液＋SOX、 康艾注射液＋SOX 顯著優(yōu)于消癌平注射液＋SOX， 其余無統(tǒng)計學(xué)意義。 Rank 6 ～1 概率排序顯示， 康艾注射液＋SOX （85%） ＞艾迪注射液＋SOX（59%） ＞參芪扶正注射液＋SOX （36%） ＞康萊特注射液＋SOX（36%）＞消癌平注射液＋SOX（52%） ＞SOX （72%）。

3.4.7 無進展生存期 5 項研究報道了無進展生存期， 包括艾迪注射液、 參芪扶正注射液、 消癌平注射液。 異質(zhì)性檢驗（表2） 顯示， 消癌平注射液＋SOX 組內(nèi)研究間異質(zhì)性較大（P ＝0.11， I2＝62%），其余異質(zhì)性較小， 由于數(shù)據(jù)缺失， 聯(lián)系作者后仍無法獲取標(biāo)準(zhǔn)差， 故只能進行生存數(shù)據(jù)Meta 分析。結(jié)果顯示， 艾迪注射液＋SOX、 消癌平注射液＋SOX、 參芪扶正注射液＋SOX 的無進展生存期分別是對照組的1.184、 1.196、 1.422 倍， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義［P ＝0.037， 95%CI （1.010， 1.388）； P ＝0.024， 95%CI （1.024， 1.396）； P ＝0.006， 95%CI （1.106， 1.828） ］。

3.4.8 中位生存期 7 項研究報道了中位生存期，包括艾迪注射液、 參芪扶正注射液、 消癌平注射液、 康艾注射液。 異質(zhì)性檢驗（表2） 顯示， 中藥注射液聯(lián)合SOX 化療方案較單用SOX 化療方案的組內(nèi)研究間異質(zhì)性較小， 由于數(shù)據(jù)缺失， 聯(lián)系作者后仍無法獲取標(biāo)準(zhǔn)差， 故只能進行生存數(shù)據(jù)Meta分析。結(jié)果顯示， 艾迪注射液＋SOX、 參芪扶正注射液＋SOX、 康艾注射液＋SOX 的中位生存期分別是對照組的1.224、 1.406、 1.467 倍， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義［P ＝0.004， 95%CI （1.066， 1.404）； P ＝0.001， 95%CI （1.145， 1.726）； P ＝0.022， 95%CI （1.058， 2.033） ］； 消癌平注射液＋SOX 的中位生存期是對照組的1.202 倍， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義［P ＝0.141， 95%CI （0.941， 1.536） ］。

4 討論

網(wǎng)狀Meta 分析顯示： ①有效率方面， 復(fù)方苦參注射液成為最佳措施的概率最大； ②生存質(zhì)量方面， 參芪扶正注射液成為最佳措施的概率最大； ③白細胞減少、 肝損害、 周圍神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)方面， 康艾注射液成為最佳措施的概率最大； ④惡心嘔吐方面， 艾迪注射液、 參芪扶正注射液、 康艾注射液能改善相關(guān)癥狀； ⑤兩兩比較方面， 艾迪注射液、 康艾注射液在改善周圍神經(jīng)毒性方面均優(yōu)于消癌平注射液， 其余兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。生存數(shù)據(jù)Meta 分析顯示， 艾迪注射液、 參芪扶正注射液均能延長無進展生存期和中位生存期， 消癌平注射液能延長前者， 康艾注射液能延長后者。

然而， 本研究僅納入6 種中藥注射液， 尚未納入其他品種， 無法將其聯(lián)合SOX 化療方案治療胃癌的有效性及安全性進行間接比較。 僅有1 項研究［36］報道了復(fù)方苦參注射液； 在白細胞減少、 肝損害、 周圍神經(jīng)毒性、 中位生存期等結(jié)局指標(biāo)下，康艾注射液均只有1 項研究［32］被納入； 在無進展生存期方面， 僅有5 項研究［16-17，21，28，30］納入， 包括3 種中藥注射液。 納入研究數(shù)量不足， 增加了偶然性， 從而降低最終結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。

質(zhì)量評價結(jié)果顯示， 納入研究均屬中低質(zhì)量隨機對照試驗， 其中12 項未提及隨機數(shù)列的產(chǎn)生方法， 19 項未對分配方法進行詳細說明； 所有研究均未對參與者實施盲法， 在實施過程中容易受到干擾； 所有研究均未對評價者實施盲法， 容易受陽性結(jié)果易發(fā)表等觀念的影響， 對結(jié)果評價缺乏客觀性； 12 項研究未明確提及隨訪／失訪， 不能排除結(jié)局數(shù)據(jù)缺失可能。 有效率為最主要的結(jié)局指標(biāo)， 納入研究中有2 項［19，22］未作報道， 不能排除選擇性報道可能； 所有研究均在不同醫(yī)療中心進行， 患者身體素質(zhì)、 醫(yī)療水平、 醫(yī)生能力等方面存在不同程度差異， 均可能導(dǎo)致偏倚產(chǎn)生。

在惡心嘔吐、 無進展生存期2 個結(jié)局指標(biāo)中，消癌平注射液組內(nèi)研究間異質(zhì)性均較大， 涉及的3項研究［27-28，30］均采用相同評價標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計學(xué)方法，分析其異質(zhì)性來源發(fā)現(xiàn)， 高明等［27，30］均為胃癌Ⅳ期， 劉威等［28］為胃癌Ⅲ～Ⅳ期； 高明等［27，30］均采用隨機， 但具體方法未描述， 劉威等［28］采用隨機數(shù)表法， 并描述了具體方法； 高明等［27，30］均為4個治療周期， 劉威等［28］為2 個治療周期； 高明等［27，30］均為80 mL／d 劑量， 劉威等［28］為60 mL／d劑量。 從目前所得資料來看， 腫瘤分期、 分配方法、 治療周期、 劑量是異質(zhì)性的主要來源， 但實際操作中參與者主觀意識、 實驗客觀條件等方面也均有可能是其來源。

本研究發(fā)現(xiàn)， 消癌平注射液在肝損傷方面成為最佳措施的概率最小， 并低于單用SOX 化療方案；消癌平注射液中有2 項研究［27-28］以肝損傷為結(jié)局指標(biāo)， 其中高明等［27］研究表明2 組均無明顯肝損傷的發(fā)生， 劉威等［28］發(fā)現(xiàn)治療組和對照組肝損傷發(fā)生例數(shù)分別為4、 3 例， 且均為Ⅰ度。 檢索文獻發(fā)現(xiàn)， 消癌平注射液并不能增加肝損害發(fā)生率［37-39］； 但李妮等［40］報道消癌平注射液聯(lián)合化療在肝損傷方面優(yōu)于單純化療。 異質(zhì)性分析表明， 2項研究［27-28］可能是異質(zhì)性主要來源， 加上納入文獻過少， 樣本量小， 所得結(jié)果缺乏足夠的穩(wěn)定性及可靠性， 須謹慎對待。

綜上所述， 6 種中藥注射液聯(lián)合SOX 化療方案治療胃癌時， 在提高有效率、 改善生存質(zhì)量、 降低不良反應(yīng)發(fā)生率、 延長中位生存期和無進展生存期等方面均能取得更好的臨床療效。 但限于本研究納入文獻偏少， 方法學(xué)質(zhì)量不高， 今后有待更多前瞻性、 高質(zhì)量、 大樣本、 多中心隨機對照試驗證實。