基于多學科合作的卵巢癌精準診治體系的應用和推廣

狄 文 殷 霞 包州州

卵巢癌是嚴重影響女性健康的重大疾病，其病死率居婦科惡性腫瘤之首，晚期患者5年生存率僅30%，復發(fā)率高達70%～80%。造成這些不良預后的重要原因是卵巢癌發(fā)病隱匿、進展迅速，約2/3的患者在確診時已屬晚期，對于晚期卵巢癌患者的標準治療模式是手術加鉑類為主的化學治療（以下簡稱化療）。鑒于卵巢癌獨特的生物學行為，缺乏特異性的治療靶點、有效的預后評估模型和個體化的診療模式，同時，人口老齡化的社會現(xiàn)狀，存在內、外科合并癥的卵巢癌患者逐漸增多，卵巢癌復發(fā)病例、疑難病例、罕見病例也伴隨增加等原因，臨床上部分卵巢癌患者難以根據(jù)國際指南或專家共識進行診治，也由此導致卵巢癌患者的5年生存率近30年并無突破性進展?；谶@些亟待解決的重點難點問題，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（以下簡稱仁濟醫(yī)院）婦科腫瘤研究團隊（圖1）十余年來致力于建立多學科合作（MDT）的卵巢癌精準診治模式，召集相關科室的專家，在標準化診療規(guī)范的指導下，評估患者的病情，制定個體化、權威性的治療方案，使患者能夠在最短時間內獲得最合理、有效的治療。通過基礎與臨床間的密切結合和轉化研究，提高療效，改善卵巢癌患者的生存預后。

圖1 仁濟醫(yī)院婦科腫瘤研究團隊主要成員合影

仁濟醫(yī)院婦科腫瘤研究團隊從卵巢癌“診斷-治療-預后”各個關口進行全方位突破研究。在卵巢癌診斷方面，通過建立婦科腫瘤MDT診治中心，構建新型功能影像學評估模型，并建立完善卵巢癌的分子分型體系等，提高了卵巢癌早期診斷的準確性；依托綜合性醫(yī)院的多學科資源優(yōu)勢，在上海市率先建立多學科MDT婦科腫瘤綜合診治中心，以“攻堅疑難復雜、實施精準診治、制定一站式診療方案”為目標，通過MDT和創(chuàng)新技術的應用明顯改善了疑難復雜卵巢癌患者的預后。目前，仁濟醫(yī)院MDT婦科腫瘤診治中心的疑難復雜婦科腫瘤占比居上海市第一，疑難復雜惡性腫瘤患者年收治率高達35%，其中有內、外科合并癥的惡性腫瘤患者占60%以上。仁濟醫(yī)院MDT婦科腫瘤診治中心的成立，簡化了疑難復雜卵巢癌患者的就診流程，其中95%的患者因MDT方案診治獲益，手術切凈率和術后并發(fā)癥均得到明顯改善。依托于MDT婦科腫瘤的診治平臺，仁濟醫(yī)院婦科腫瘤研究團隊進一步與影像科深入合作，首次將MRI功能成像應用于婦科腫瘤，建立了卵巢癌功能影像學評估新模式，顯著提高了診斷準確性。268例卵巢腫瘤患者的診斷靈敏度為0.935，特異度為0.966，較傳統(tǒng) MRI成像模式的靈敏度提高了10%～20%。除加強臨床多學科間的協(xié)作診治外，仁濟醫(yī)院MDT婦科腫瘤診治中心也與基礎研究部門合作，以促進基礎與臨床間的密切結合和轉化研究。上海市婦科腫瘤實驗室聯(lián)合仁濟醫(yī)院的上海市腫瘤研究所、干細胞研究中心，在國際上首次提出卵巢癌的免疫分型指標，完善卵巢癌的分子分型體系，該體系可準確預測卵巢癌免疫治療的療效和評估預后。

在提高卵巢癌早期診斷準確性的基礎上，仁濟醫(yī)院MDT婦科腫瘤診治中心加強對卵巢癌新型治療模式的探索，其中免疫治療和靶向治療是當前有望突破傳統(tǒng)卵巢癌治療模式的兩大熱點領域。在卵巢癌的免疫治療方面，仁濟醫(yī)院MDT婦科腫瘤診治中心在國際上首次提出“卵巢癌免疫治療窗口期”的概念，即在化療后12～14 d，該免疫重建期為最佳免疫治療策略提供了窗口期的依據(jù)。Nature Reviews Clinical Oncology雜志將該成果作為重點報道，同時，癌癥免疫治療的先驅者Coukos教授在全球影響因子最高的醫(yī)學期刊CA：A Cancer Journal for Clinicians中對仁濟醫(yī)院婦科腫瘤研究團隊的研究成果表示肯定。在靶向治療方面，仁濟醫(yī)院MDT婦科腫瘤診治中心發(fā)現(xiàn)新型靶向藥物BET（bromodomain and extra terminal protein）抑制劑在不同類型的卵巢癌細胞株中和人源腫瘤異種移植（PDX）動物模型中均發(fā)揮了顯著的抗卵巢癌作用，BET抑制劑和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑聯(lián)合應用有望成為卵巢癌的有效治療策略。在開發(fā)新型靶向藥物的同時，仁濟醫(yī)院婦科腫瘤研究團隊致力于提高靶向藥物的療效，制備高效、低毒的納米靶向藥物，突破化療耐藥瓶頸。目前，本研究團隊已成功制備了4個具有臨床應用前景的卵巢癌納米靶向藥物，將卵巢癌的治療效果提高了4倍，腎臟毒性降低41%～66%。該研究成果獲得發(fā)明專利1項，有3篇相關研究報道發(fā)表于該領域的權威期刊Biomaterials。

在卵巢癌預后方面，仁濟醫(yī)院婦科腫瘤研究團隊通過發(fā)現(xiàn)預后相關新靶點、建立預后模型，進一步量化評估卵巢癌患者的生存預后。在國際上首次提出血管內皮生長因子（VEGF）依賴性基因分析評分系統(tǒng)，該評分系統(tǒng)已經在國際癌癥基因組圖譜（TCGA）316例卵巢癌患者中得到有效驗證，其可準確、有效地篩選適合靶向藥物貝伐單抗治療的卵巢癌患者，可作為卵巢癌預后分析的獨立指標。另外，仁濟醫(yī)院婦科腫瘤研究團隊率先提出卵巢癌免疫分型標志物，完善卵巢癌分子分型體系，準確預測卵巢癌免疫治療療效和評估預后。

近十余年，仁濟醫(yī)院婦科腫瘤研究團隊在卵巢癌的診治方面取得了系列顯著成果，同時帶動了整個學科的發(fā)展和團隊建設，創(chuàng)建了上海市婦科腫瘤重點實驗室，聚焦卵巢癌個體化綜合診治、腫瘤發(fā)生和演進機制、腫瘤免疫調節(jié)研究等方向進行研究，培養(yǎng)了博士后4人，博士37人，碩士38人，上海市優(yōu)秀畢業(yè)生、上海交通大學優(yōu)秀畢業(yè)生共17人，同時還培養(yǎng)了國家杰出青年、上海市領軍人才、優(yōu)秀學科帶頭人、上海市啟明星等各類人才；連續(xù)6年主辦浦江婦科腫瘤國際論壇、東方婦產科學論壇等學術會議，打造出國際品牌效應，提升了仁濟醫(yī)院婦產科在全國的影響力，吸引全國不同地區(qū)的醫(yī)護人員前來進修學習，來自18個省、市、自治區(qū)三級醫(yī)院的進修人員比例達61%；近5年來，本研究團隊發(fā)表卵巢癌診治方面的論文50余篇，其中部分研究成果被Nature系列期刊作為亮點、重點報道。

綜上所述，仁濟醫(yī)院婦科腫瘤研究團隊通過率先建立婦科腫瘤MDT診治中心使疑難復雜卵巢癌的“診斷－治療－預后”的一體化診治體系的規(guī)范實踐具備了實體平臺的依托，通過建立功能影像學評估模式提高了卵巢癌早期診斷的準確性，通過提出“卵巢癌免疫治療窗口期”推動了傳統(tǒng)化療方案與免疫治療相結合的協(xié)同治療模式，通過首次構建VEGF依賴性的基因（VDGs）評分模型為篩選適合靶向藥物治療的卵巢癌患者提供了量化依據(jù)，通過各個關口的突破研究和整合應用極大地提高了疑難病的綜合診治水平和晚期卵巢癌患者的5年生存率。同時，仁濟醫(yī)院婦科腫瘤研究團隊通過加強成果的推廣應用，讓更多的臨床醫(yī)師更新理念，更多的卵巢癌患者獲益。目前，基于MDT的卵巢癌精準診治體系的應用已經在全國15個城市的30家醫(yī)院進行了推廣和臨床應用，取得了良好的效果，有力推動了中國卵巢癌診治模式、基礎與臨床研究的發(fā)展。