高尿酸血癥與早發(fā)冠心病的相關(guān)性研究進(jìn)展

陳永俊，郝應(yīng)祿，李燕萍

(云南省玉溪市人民醫(yī)院心內(nèi)科，云南 玉溪 653100)

尿酸是人體攝入的外源性富含嘌呤的食物以及內(nèi)源性核蛋白分解代謝的終產(chǎn)物，主要在肝臟、腸道以及其他組織(肌肉、腎臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞)由黃嘌呤氧化酶連續(xù)氧化降解生成[1]。尿酸微溶于水，在血中溶解飽和度有限，最大溶解飽和度為416 μmol/L，超過此濃度會(huì)出現(xiàn)結(jié)晶并沉積。高尿酸血癥是指嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄障礙引起血尿酸水平超過正常值所致的疾病。對(duì)于成人，高尿酸血癥定義為正常嘌呤飲食狀態(tài)下男性空腹血尿酸≥416 μmol/L(70 mg/L)，女性≥357 μmol/L(60 mg/L)[2]。流行病學(xué)資料顯示，我國(guó)高尿酸血癥的患病率達(dá)13%[3]。

近年來，心血管疾病的發(fā)病率和病死率呈年輕化趨勢(shì)。研究表明，多種代謝因素(如高脂血癥、代謝綜合征、高尿酸血癥等)與冠心病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，其中高尿酸血癥作為早發(fā)冠心病的危險(xiǎn)因素已逐漸被人們所重視。高尿酸血癥對(duì)心腦血管影響越來越嚴(yán)重，與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，嚴(yán)重地威脅著人們的健康?，F(xiàn)對(duì)高尿酸血癥與早發(fā)冠心病的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 早發(fā)冠心病的流行病學(xué)及定義

目前冠心病已成為危害人類健康、導(dǎo)致患者死亡的全球最主要的心腦血管疾病之一。研究顯示，2016年我國(guó)冠心病患者已達(dá)1 100萬，每年死于冠心病的患者超過100萬，其中35～55歲男性冠心病患者死亡人數(shù)增加最為顯著[4]。研究顯示，我國(guó)冠心病的發(fā)病年齡較20世紀(jì)80年代提前10歲[5]，呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)。一項(xiàng)針對(duì)北京地區(qū)25～45歲人群急性冠心病事件發(fā)病情況的調(diào)查顯示，急性冠心病的病死率高達(dá)26.0%(906/3 489)，其中90%的患者在入院之前死亡[6]。成人高膽固醇血癥查出、評(píng)估和治療專家委員會(huì)將冠心病的發(fā)病年齡男性≤55歲、女性≤65歲定義為早發(fā)冠心病[7]。早發(fā)冠心病是冠心病的一種特殊類型，起病較急，臨床多表現(xiàn)為急性冠狀動(dòng)脈綜合征，癥狀不典型，發(fā)病率和病死率高[8]。早發(fā)冠心病對(duì)患者生活質(zhì)量、預(yù)后、勞動(dòng)力等方面的影響遠(yuǎn)大于老年冠心病，其年輕化趨勢(shì)不僅給社會(huì)勞動(dòng)力和生產(chǎn)力造成極大的損失，還增加了家庭和社會(huì)的醫(yī)療費(fèi)用和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9]。

2 高尿酸血癥與早發(fā)冠心病的關(guān)系

中青年人群中吸煙、肥胖、暴飲暴食、飲食偏咸、酗酒、運(yùn)動(dòng)量少、熬夜等生活不良習(xí)慣越來越普遍，心血管風(fēng)險(xiǎn)事件日趨增加。性別、吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病、高脂血癥、早發(fā)冠心病家族史以及三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血紅蛋白、纖維蛋白、代謝綜合征是早發(fā)冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[10]，其中性別、吸煙、總膽固醇、LDL-C、纖維蛋白原、血清尿酸是影響青年冠心病發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素[11]。隨著研究的深入，一些非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素也先后被發(fā)現(xiàn)，如同型半胱氨酸、血尿酸等，高尿酸血癥與冠心病的關(guān)系日益受到關(guān)注。高尿酸血癥是冠心病的重要危險(xiǎn)因素，其水平已成為預(yù)判冠心病發(fā)生的重要指標(biāo)之一[12]。血尿酸水平升高能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，是早發(fā)冠心病的危險(xiǎn)因素之一。在一項(xiàng)針對(duì)18～35歲非吸煙人群的研究顯示，冠心病組中高尿酸血癥的比例和血尿酸水平均高于非冠心病組，高尿酸血癥與35歲以下非吸煙人群中冠心病的發(fā)病顯著相關(guān)，高尿酸血癥組相對(duì)于血尿酸水平正常組，冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加84.6%。高尿酸血癥是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]，在臨床工作中可通過檢測(cè)早發(fā)冠心病患者的血尿酸水平，綜合評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，從而預(yù)防和減少早發(fā)冠心病患者心血管事件的發(fā)生。

2.1高尿酸血癥引發(fā)早發(fā)冠心病的可能機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn),大部分早發(fā)冠心病患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)富含大量的脂質(zhì)泡沫細(xì)胞,粥樣硬化斑塊以脂質(zhì)成分居多，纖維成分較少，纖維帽較薄，因發(fā)展快、易破裂而稱為易損斑塊[14]。早發(fā)冠心病主要表現(xiàn)為急性冠狀動(dòng)脈綜合征。炎癥反應(yīng)激活、氧化應(yīng)激增加可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮損傷，繼而出現(xiàn)易損斑塊破裂，加之血小板異常激活和血液高凝狀態(tài)，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成，冠狀動(dòng)脈發(fā)生完全性或不完全性閉塞，或伴有冠狀動(dòng)脈血管痙攣，進(jìn)而引發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征[15]。

人冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在尿酸成分，且斑塊嚴(yán)重程度與血尿酸水平顯著相關(guān)。關(guān)于血尿酸升高加重早發(fā)冠心病的確切機(jī)制尚不明確，可能與以下因素有關(guān)。

2.1.1血管內(nèi)皮功能障礙 血管內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的起始因素，正常情況下，內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮,保護(hù)血管內(nèi)皮功能。但血尿酸可降低一氧化氮的生物利用度，并通過提高精氨酸酶的活性，減少內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的磷酸化[16]。當(dāng)血尿酸升高時(shí)氧自由基生成增多，一氧化氮生成減少、活性降低，血管內(nèi)皮功能紊亂，破壞內(nèi)皮依賴性血管舒張。此外，血尿酸在血液中的溶解度低，高尿酸狀態(tài)時(shí)形成大量尿酸鹽，沉積在冠狀動(dòng)脈血管壁上，直接損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，引起內(nèi)膜炎癥反應(yīng)[17]，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，促進(jìn)血栓形成，誘發(fā)和加重動(dòng)脈粥樣硬化。當(dāng)高尿酸血癥合并其他危險(xiǎn)因素時(shí)可進(jìn)一步加劇血管內(nèi)皮損害[18]。

2.1.2誘發(fā)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成 嘌呤代謝可促進(jìn)血栓形成，血尿酸升高可導(dǎo)致血液黏度增高，尿酸鹽結(jié)晶可引起炎癥反應(yīng)，使內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放內(nèi)皮素、纖溶酶原激活劑抑制因子及其他凝血因子增多，提高血小板的活性，激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血小板黏附并聚集于血管壁，從而促進(jìn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成，激活單核細(xì)胞趨化蛋白1，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成[19]。另外，高尿酸血癥時(shí)，尿酸鹽結(jié)晶可激活血小板，而血小板可釋放多種細(xì)胞因子，加劇血小板的聚集，從而誘發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，加重冠狀動(dòng)脈缺血。急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)生時(shí),因易損斑塊破裂致血小板聚集及血栓形成，加重心肌缺血、缺氧，導(dǎo)致心肌能量代謝障礙,ATP分解增加，產(chǎn)生過多的黃嘌呤和次黃嘌呤，使血尿酸水平升高。惡性循環(huán)加劇冠狀動(dòng)脈病變的程度。

2.1.3促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成 血尿酸水平升高可引起血脂和載脂蛋白代謝異常，導(dǎo)致LDL-C大量堆積。血尿酸可促進(jìn)LDL-C的氧化和脂質(zhì)的過氧化，導(dǎo)致氧自由基生成增加，加重動(dòng)脈粥樣硬化形成；另外，高尿酸血癥合并胰島素抵抗時(shí)，纖溶酶原激活物抑制因子增高導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)紊亂，血液高凝，形成血栓，加重動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，促進(jìn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生[20]。

2.1.4引起高血壓 高尿酸血癥可刺激腎素，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，促進(jìn)管壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥大；尿酸鹽可使腎小管間質(zhì)發(fā)生炎癥和纖維化；血尿酸升高刺激趨化因子和炎性標(biāo)志物，如高敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10、白細(xì)胞介素18、內(nèi)皮素1、腫瘤壞死因子α的分泌，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，加重高血壓，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化[2]。有研究表明，尿酸可穿透細(xì)胞膜對(duì)細(xì)胞內(nèi)的生理活動(dòng)、氧化代謝反應(yīng)產(chǎn)生破壞性影響，引發(fā)炎癥反應(yīng)[21]，增加斑塊的不穩(wěn)定性。炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化中起著重要作用。

早發(fā)冠心病患者血尿酸水平升高時(shí)可能通過以上途經(jīng)最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生，但高尿酸血癥是否可作為早發(fā)冠心病心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前尚無統(tǒng)一結(jié)論，其原因可能是無法排除血尿酸水平升高與其他傳統(tǒng)因素的協(xié)同作用。

2.2高尿酸血癥與早發(fā)冠心病關(guān)系的臨床研究 冠心病是多種機(jī)制、多種危險(xiǎn)因素共同參與作用的復(fù)雜病變。血尿酸水平與冠心病之間存在著較為復(fù)雜的關(guān)系。1951年Gertler等[22]率先提出血尿酸與心血管疾病之間可能存在著錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系。研究表明，高尿酸血癥是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是冠心病全因死亡率及心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]。Kajikawa等[23]研究顯示，血尿酸水平的升高與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)，是急性冠狀動(dòng)脈綜合征的危險(xiǎn)因素之一。一項(xiàng)納入607例的前瞻性隊(duì)列研究顯示,血尿酸每增加10 mg/L，心血管疾病的病死率升高12%[24]。

隨著人們生活水平的改善和飲食結(jié)構(gòu)的改變，血尿酸水平與早發(fā)冠狀動(dòng)脈事件的相關(guān)性越來越受到人們的關(guān)注。血尿酸水平越高，發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)越大。Tatli等[25]研究表明，血尿酸的水平與年輕冠狀動(dòng)脈疾病患者(<35歲)的患病率呈正相關(guān)。李小華等[26]的研究指出，隨著血尿酸水平的升高，心血管事件的發(fā)生率也逐漸增加，高尿酸血癥是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，早發(fā)冠心病患者的血尿酸水平與性別、高血壓史、血脂異常相關(guān)。林杰[27]針對(duì)164例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診為早發(fā)冠心病患者的研究顯示，早發(fā)冠心病組患者血尿酸的水平較對(duì)照組明顯升高(P<0.05),排除其他因素后,高尿酸血癥與早發(fā)冠心病仍呈正相關(guān),表明高尿酸血癥是早發(fā)冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。沙璐琳和劉和俊[28]的研究顯示，相對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛組和正常對(duì)照組，急性心肌梗死組和不穩(wěn)定型心絞痛組血尿酸的水平明顯升高，且急性心肌梗死組亦明顯高于不穩(wěn)定型心絞痛組(P<0.05)；早發(fā)冠心病患者中多支病變組和雙支病變組血尿酸水平明顯高于單支病變組，且多支病變組明顯高于雙支病變組(P<0.05)。一項(xiàng)針對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血尿酸水平與主要心血管事件相關(guān)性的研究顯示，血尿酸水平與性別、體質(zhì)指數(shù)、高血壓、HDL-C、三酰甘油、代謝綜合征、腎小球?yàn)V過率密切相關(guān)；多元Logistic回歸分析顯示，入院時(shí)血尿酸>60 mg/L的患者住院死亡風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.9，95%CI1.4～6.1，P=0.005 7)和新發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=3.2，95%CI1.5～6.8。P=0.003 3)，校正(年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、腎小球?yàn)V過率、代謝綜合征、急性血運(yùn)重建以及種族)后得到的結(jié)果亦相同；血尿酸水平與住院病死率呈正相關(guān)[29]。Dai等[30]對(duì)45歲以下早發(fā)冠心病患者的研究顯示，隨著血尿酸水平的升高，高血壓和高脂血癥的患病率、三支血管病變、心力衰竭以及左心室、左心房、右心室擴(kuò)大的發(fā)生率均顯著增高(P<0.05)，控制潛在的混雜因素后，多因素Logistic回歸分析顯示，血尿酸>80 mg/L與早發(fā)冠心病患者 3支血管病變、心力衰竭和左心室肥大獨(dú)立相關(guān)，血尿酸水平較高可能在早發(fā)冠心病心功能不全和嚴(yán)重程度方面起重要作用，血尿酸>476 μmol/L時(shí)，3支病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=2.345，95%CI1.335～4.119)。一項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)前女性血尿酸水平與冠心病的研究顯示，血尿酸水平與冠心病的發(fā)生顯著相關(guān)(P=0.013)，且高尿酸血癥是冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[31]。但Zand等[32]的研究認(rèn)為,血尿酸水平與早發(fā)冠心病無獨(dú)立相關(guān)性，也無性別差異。血尿酸對(duì)早發(fā)冠心病的影響可能與其他心血管危險(xiǎn)因素(如遺傳傾向)協(xié)同作用，增加動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度，導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。

3 小 結(jié)

早發(fā)冠心病起病急，粥樣硬化斑塊多不穩(wěn)定，易破裂，一旦發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征事件,預(yù)后較差。血尿酸水平與早發(fā)冠心病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，高尿酸血癥應(yīng)引起高度重視，尤其是伴有超重、肥胖、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病家族史等心血管危險(xiǎn)因素的患者。另外，也有研究對(duì)血尿酸水平與冠心病，包括早發(fā)冠心病的獨(dú)立相關(guān)性表示懷疑。認(rèn)為高尿酸血癥對(duì)冠心病的作用是間接的，與其他危險(xiǎn)因素有協(xié)同作用，并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]。因此，需要進(jìn)一步研究證實(shí)?？傊?，對(duì)于早發(fā)冠心病合并高尿酸血癥的患者需引起更多的關(guān)注，應(yīng)盡早干預(yù)治療,有效控制血尿酸的水平，對(duì)防止和延緩冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生、發(fā)展，減少心血管事件的發(fā)生有積極意義。