抑癌基因PDCD4在子宮內(nèi)膜異位癥中的作用及其機制

熊春香，尹香花

(1 揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚州，225001； 2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 揚州 225001)

子宮內(nèi)膜異位性疾病包括子宮腺肌病和子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)，這兩種疾病均由具有生長功能的異位子宮內(nèi)膜所致，在臨床上可并存，但兩者的發(fā)病機制和組織學(xué)表現(xiàn)不完全相同[1]。EMs是指子宮內(nèi)膜細胞因一系列原因發(fā)生了異位，出現(xiàn)在宮腔以外的部位，異位的內(nèi)膜可侵犯全身任何部位，是一種包括痛經(jīng)、性交痛等在內(nèi)的非特異性疼痛綜合征，臨床上常表現(xiàn)為進行性加重的痛經(jīng)與不孕[2]。該病具有雌激素依賴性，多見于生育年齡婦女[2]。EMs屬于良性腫瘤，對人體的危害不大，但具有轉(zhuǎn)移和浸潤的特點[3]。近年來，程序性細胞死亡因子4(programmed cell death 4，PDCD4)在EMs中的作用成為研究的熱點，其是一種新型的抑癌基因，通過抑制蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程抑制癌細胞的生長，促進癌細胞凋亡[4]?，F(xiàn)對抑癌基因PDCD4在EMs中的作用及其機制予以綜述。

1 EMs

1.1EMs的臨床表現(xiàn) EMs作為育齡婦女的常見疾病，是子宮內(nèi)膜細胞在生長過程中發(fā)生異位，出現(xiàn)在除宮腔以外的其他部位[5]。該病會導(dǎo)致患者不孕不育或出現(xiàn)盆腔疼痛癥狀,主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、不孕以及月經(jīng)不調(diào)等，給婦女的生活帶來嚴重影響[6]。光學(xué)顯微鏡下觀察細胞形態(tài)以及鑒定細胞類型，可為EMS的診斷、治療提供依據(jù)和參考[7]。

1.2EMs的病因 目前EMs的病因尚未完全明確，有研究認為與經(jīng)血倒流、遺傳、激素刺激等有關(guān)，而初潮過早以及月經(jīng)周期縮短也可增加EMs的患病率[8]。初潮年齡過早和月經(jīng)周期縮短可導(dǎo)致經(jīng)血逆流發(fā)生的時間早，逆流次數(shù)相對較多；而經(jīng)量多、經(jīng)期長則可增加逆流量。有學(xué)者基于病例對照研究提出，初潮年齡早、月經(jīng)周期短、經(jīng)期長是內(nèi)膜異位癥發(fā)生的危險因素[9]。

1.4EMs的預(yù)防 EMs的預(yù)防需要注意以下幾點：①防止經(jīng)血逆流，及時發(fā)現(xiàn)并治療先天性生殖道畸形、閉鎖、狹窄等能導(dǎo)致經(jīng)血潴留的疾病；②藥物避孕，口服避孕藥可抑制婦女排卵、促進子宮內(nèi)膜萎縮，有效降低EMs的發(fā)病風(fēng)險；③盡量避免多次宮腔手術(shù)操作，防止醫(yī)源性異位內(nèi)膜種植[17]。

2 PDCD4基因的結(jié)構(gòu)和功能

PDCD4基因是一種與癌細胞死亡相關(guān)的基因，在功能上可以調(diào)節(jié)細胞的程序性死亡[18]。PDCD4基因定位于10q24，全長約3.5 kb，編碼的蛋白質(zhì)約由469個氨基酸組成[19]。PDCD4基因最早是在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，PDCD4信使RNA在小鼠幾乎所有組織表達，但表達最強的是胸腺組織，最弱的是骨骼肌和心臟組織，在肝、肺、腎、睪丸及脾中也有表達，此后在大鼠和人體中也發(fā)現(xiàn)了PDCD4基因[20]。

激活子蛋白1(activator protein 1，AP-1)在腫瘤的發(fā)展和形成中起關(guān)鍵作用。研究表明，PDCD4參與了細胞的凋亡過程[21]。PDCD4可通過抑制促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶激酶1(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1，MAP4K1)的表達抑制c-Jun的活性，進而阻斷AP-1轉(zhuǎn)錄依賴的途徑[22]。臨床研究表明，PDCD4通過抑制蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程抑制癌細胞的生長，促進癌細胞凋亡[23]。

在很多惡性腫瘤中都可以檢測到PDCD4的異常轉(zhuǎn)錄和翻譯，如在胃癌、大腸癌、食管癌中都可檢測到PDCD4表達的下調(diào)，甚至缺失[24]。PDCD4在腫瘤組織中的作用大致分為3種：①PDCD4可以抑制腫瘤細胞周期，將腫瘤細胞阻滯在G1期[25]。當(dāng)細胞凋亡減少、增殖失衡時，過度的細胞增殖就可能使得機體發(fā)生增生性疾病或惡變等[26]。PDCD4在不同的細胞中，對細胞周期影響的程度也不相同。②PDCD4可以誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。③PDCD4還可以抑制腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。

3 PDCD4與EMs中的自噬

3.1PDCD4與自噬作用 細胞自噬是指細胞在某些環(huán)境或應(yīng)激條件下，細胞自身的細胞器、細胞質(zhì)及長效蛋白被雙層膜包裹，形成自噬體[27]。自噬體與溶酶體相互識別，結(jié)合形成自噬溶酶體，以消化、降解底物，再借此合成新的產(chǎn)物，產(chǎn)生能量。細胞受到自噬誘導(dǎo)刺激信號后就可激活自噬[28]。目前，已知的與自噬相關(guān)的核心調(diào)控通路磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤的研究中備受關(guān)注，是自噬中最主要的抑制性轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制自噬發(fā)生，此通路與EMs關(guān)系密切，在子宮內(nèi)膜細胞生長、增殖分化，抑制細胞凋亡，促進新生血管中發(fā)揮了重要作用[29]。用Earle平衡鹽溶液(Earle′s balanced salt solution,EBSS)饑餓誘導(dǎo)刺激4 h，然后檢測PDCD4和自噬標(biāo)記分子微管相關(guān)蛋白1輕鏈3在細胞的表達情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PDCD4在EMs中的表達可明顯降低分子微管相關(guān)蛋白1輕鏈3Ⅱ的水平，自噬水平也隨之降低[30]。

3.2自噬與EMs的細胞凋亡 正常的子宮內(nèi)膜會發(fā)生周期性和自發(fā)性的細胞凋亡，是維持子宮正常功能和結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵。自噬是一種高度保守的細胞行為，自噬在細胞生長發(fā)育、成熟分化、細胞免疫等方面有著十分重要的作用，具有特殊的形態(tài)學(xué)改變和獨有的調(diào)控通路，被稱為Ⅱ型程序性死亡。異位病灶子宮內(nèi)膜細胞自噬基因分子微管相關(guān)蛋白1輕鏈3表達下降可能是影響EMs凋亡的關(guān)鍵原因[31]。自噬對子宮內(nèi)膜不同時相周期中細胞的凋亡起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[32]。細胞的凋亡與自噬有不同的形態(tài)特征和生化代謝途徑，但在轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上卻有著共同的調(diào)節(jié)成分和因子，兩者關(guān)系密切，且自噬參與了EMs的病理過程。自噬直接參與以及誘導(dǎo)細胞的凋亡，蛋白激酶B和磷脂酰肌醇-3-激酶可實現(xiàn)對信號通路的調(diào)控，兩者相互作用協(xié)調(diào)自噬，同時使子宮內(nèi)膜細胞發(fā)生異常凋亡。此外，自噬與細胞凋亡可同時參與EMs的病理過程，自噬可對子宮內(nèi)膜細胞的凋亡進行調(diào)節(jié)，促進子宮內(nèi)膜細胞死亡。自噬與EMs的關(guān)系以及產(chǎn)生的作用目前尚不完全清楚，需要繼續(xù)研究以明確它們之間的關(guān)系，這對EMs的治療有重要作用和意義。

學(xué)者為確定自噬與PDCD4的關(guān)系進行了相關(guān)研究。研究人員發(fā)現(xiàn)，給予脂多糖、平衡鹽溶液、雷帕霉素等自噬誘導(dǎo)劑后小鼠體內(nèi)巨噬細胞自噬的程度和作用均顯著低于給予PDCD4的小鼠，提示PDCD4具有很強的抑制自噬的能力[33]。巨噬細胞既參與適應(yīng)性免疫，也參與固有免疫，并在炎癥性疾病以及免疫應(yīng)答中起作用：①巨噬細胞一般與Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體結(jié)合，從而激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答。②自噬可以選擇性清除細胞質(zhì)內(nèi)的細胞器，從而實現(xiàn)對寄生蟲、胞內(nèi)細菌以及病毒的清除作用。PDCD4具有調(diào)控自噬的作用。

4 小 結(jié)

EMs雖然屬于良性病變，但細胞卻表現(xiàn)為不典型和非整倍體增生。PDCD4是近年來發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，通過抑制蛋白翻譯以及轉(zhuǎn)錄過程抑制子宮內(nèi)膜異位細胞的生長。在EMs患者中，PDCD4表達水平的降低對致癌作用有重要影響。PDCD4通過抑制自噬、促進異位的子宮內(nèi)膜細胞凋亡，維持細胞穩(wěn)定，降低EMs的發(fā)病率，在一定程度上抑制了EMs的癌變過程。PDCD4是治療EMs的潛在靶點，深入研究PDCD4的作用機制對今后的臨床工作有一定的指導(dǎo)作用，為以后EMs的治療奠定基礎(chǔ)。