恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素或胸腺素治療代償期乙型肝炎肝硬化2年療效隨訪*

曹艷平,隋洪婷,潘 猛,曲寶聚,樸紅心

全球大約有2.4億人為慢性HBV感染者，中國每年有超過100萬人死于HBV感染所致的肝硬化、肝細胞癌（HCC）和肝衰竭[1，2]。HBV 持續(xù)感染且高水平復制是造成肝硬化發(fā)生及病情進展的重要因素，抗病毒治療代償期肝硬化的首要目標是阻止或延緩肝功能失代償和肝癌的發(fā)生[3，4]。目前，有效治療慢性乙型肝炎的藥物包括核苷（酸）類似物【nucleos（t）ide analogues，NAs】和 α- 干擾素（interferon-α，IFN-α）兩大類[5]。NAs能直接抑制 HBV DNA復制，而IFN-α在具有免疫調節(jié)作用的同時也能直接抑制HBV DNA復制[6，7]。胸腺素是具有免疫調節(jié)作用的多肽，能夠增強機體的抗病毒免疫應答，同時也能延緩肝纖維化的進展[8]。我們應用恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇化干擾素（PEG-IFN）α-2a或聯(lián)合胸腺素治療代償期乙型肝炎肝硬化患者，觀察了臨床療效的差異，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2013年10月至2015年1月就診于延邊大學附屬醫(yī)院的代償期乙型肝炎肝硬化患者106例，經篩選后納入國家科技重大專項課題，即病毒性肝炎臨床治療方案研究專題者88例，入選標準：年齡18～65歲、內鏡檢查提示存在食管或胃底靜脈曲張，超聲或CT等影像學檢查提示肝臟呈肝硬化改變，肝臟表面不規(guī)則，肝實質顆?；蚪Y節(jié)狀、伴或不伴脾腫大和HBeAg陽性者血清HBV DNA＞2×103IU/ml或HBeAg陰性者血清HBV DNA＞2×102IU/ml。排除標準：有失代償期肝硬化的表現(xiàn)、對恩替卡韋、PEG-IFNα-2a或胸腺素過敏者、合并HCV或HIV感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他慢性肝病、血清AFP＞100 ng/ml且影像學檢查提示肝臟占位可能、合并其他惡性腫瘤、心、肺、腦、腎等嚴重疾病、孕婦或哺乳期婦女。研究方案遵循赫爾辛基宣言和相關研究法規(guī)，并通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審議及批準，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將患者分成三組，分別給予恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）0.5 mg口服，1次/d或在口服恩替卡韋分散片26 w后，給予PEG-IFNα-2a（上海羅氏制藥有限公司）180 μg皮下注射，1次/w，連續(xù)52 w。之后繼續(xù)口服恩替卡韋至104 w或在口服恩替卡韋分散片26 w后，給予胸腺素（意大利賽生制藥有限公司）1.6 mg皮下注射，2次/w，連續(xù)52 w，之后繼續(xù)口服恩替卡韋至104 w。

1.3 檢測與檢查 使用ARCHITECT-i2000SR全自動化學發(fā)光免疫分析儀檢測HBV血清標志物（美國Abbott公司）；使用 COBAS TaqMan HBV Test實時定量檢測血清HBV DNA（美國羅氏公司）；使用Cobas E702全自動生化分析儀檢測血生化指標（美國羅氏公司）；使用FibroTouch檢測肝臟硬度值（LSM，無錫海斯凱爾醫(yī)學技術有限公司）；使用東芝Apilo500超聲診斷儀行腹部超聲檢查。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用 t檢驗，多組均數(shù)的比較采用單因素方差分析，樣本均數(shù)之間的兩兩比較采用LSD法，計數(shù)資料采用x2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組基線資料比較 恩替卡韋聯(lián)合PEGIFNα-2a治療組血清HBeAg陽性率顯著高于恩替卡韋聯(lián)合胸腺素治療組（x2=6.455，P=0.011），其他方面組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05，表1）。

2.2 三組血清HBV DNA水平變化情況 治療前，恩替卡韋組、恩替卡韋聯(lián)合PEG-IFNα-2a組和恩替卡韋聯(lián)合胸腺素組患者血清HBV DNA水平分別為【（5.6±1.7）IU/ml、（5.8±1.3）IU/ml和（6.1±1.9）IU/ml，P＞0.05】；三組患者血清 HBV DNA 定量水平均在26周內迅速下降且低于檢測下限（檢測下限是20 IU/ml），隨訪至104周時無明顯反彈（圖1）。

圖1 三組血清HBV DNA水平變化

表1 三組基線資料（%，±s）比較

表1 三組基線資料（%，±s）比較

恩替卡韋（n=38） 聯(lián)合PEG-IFNα-2a（n=17） 聯(lián)合胸腺素（n=33） t/x2 P值性別 男 27（71.1） 14（82.4） 24（72.7） 0.812 0.666女11（29.0） 3（17.7） 9（27.3）年齡（歲） 45.5±9.2 46.4±5.9 46.4±5.9 0.213 0.108 HBeAg 陽性 14（36.8） 9（52.9） 6（18.2） 6.593 0.037 Child-Pugh 評分 4.6±1.1 4.3±0.6 4.3±0.7 0.412 0.628

2.3 肝功能和肝臟硬度值變化情況 三組患者治療104w末，血清TBIL水平及MELD評分均無明顯變化（P＞0.05）；單藥組和聯(lián)合胸腺素用藥組血清ALB水平治療104 w末較治療前顯著升高，有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；三組患者在治療104 w末INR比值均較治療前明顯下降，有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）（表2）。利用肝臟彈性值評價肝臟硬化程度，三組均在治療104w末肝臟彈性值較治療前下降，但是只有聯(lián)合胸腺素用藥組有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其余變化無統(tǒng)計學差異。

2.4 HBeAg轉陰情況 在治療結束時，恩替卡韋組發(fā)生HBeAg血清學轉換1例，恩替卡韋聯(lián)合PEGIFNα-2a組發(fā)生HBeAg血清學轉換2例，恩替卡韋聯(lián)合胸腺素組未發(fā)生HBeAg血清學轉換病例。

表2 三組肝功能指標和肝臟硬度值（±s）比較

表2 三組肝功能指標和肝臟硬度值（±s）比較

與聯(lián)合干擾素治療組比，①P＜0.05

例數(shù) TBIL（μmol/L） ALB（g/L） INR MELD評分 LSM（kPa）恩替卡韋 治療前 38 23.4±14.7 43.1±5.4 1.2±0.2 20.0±2.9 16.0±9.5治療 104 w 24.3±9.3① 45.9±2.9 1.0±0.1 19.9±2.0 11.0±8.5聯(lián)合IFNα 治療前 17 15.5±4.5 45.1±4.1 1.1±0.2 18.5±3.1 16.5±5.9治療 104 w 18.3±6.7 45.9±4.2 0.9±0.1 17.4±2.7 9.4±5.0聯(lián)合胸腺素 治療前 33 18.1±6.9 43.0±4.0 1.2±0.1 19.4±2.9 17.6±8.6治療104 w 24.3±14.3① 45.8±3.4 0.9±0.1 16.0±3.3 11.5±5.6

3 討論

恩替卡韋已廣泛應用于慢性乙型肝炎及肝硬化患者的治療，但是對于單一用藥治療與聯(lián)合治療的報道結果還很不一致。本研究結果顯示，恩替卡韋單藥治療與恩替卡韋聯(lián)合PEG-IFNα-2a或聯(lián)合胸腺素治療后，總體效果無顯著區(qū)別，血清HBV DNA呈下降趨勢，在前26周明顯，以后進入低水平期，說明對代償期肝硬化患者使用恩替卡韋單藥或者是恩替卡韋聯(lián)合PEG-IFNα-2a或聯(lián)合胸腺素治療方案均能在短時間內降低乙型肝炎病毒載量，控制HBV復制活動，改善肝功能，同時持續(xù)治療能夠使HBV DNA水平維持在較低的穩(wěn)定狀態(tài)。恩替卡韋單藥治療與聯(lián)合PEG-IFNα-2a或聯(lián)合胸腺素對代償期乙型肝炎肝硬化患者血清HBeAg影響較小，三組研究對象在治療104周末血清TBIL水平及MELD評分均無明顯變化，血清ALB水平均顯著升高，INR和肝臟硬度值均下降，但是三組肝功能指標及肝臟彈性值在同一訪視點均無統(tǒng)計學差異，表明應用單藥還是聯(lián)合用藥在改善肝功能及肝纖維化程度方面無明顯療效差異。

尤紅[9]等研究恩替卡韋對代償期肝硬化2年抗病毒療效，發(fā)現(xiàn)與對照組比，血清HBV DNA載量的動態(tài)變化無統(tǒng)計學差異，與本文研究結果一致。張洪玲[10]等研究報道恩替卡韋聯(lián)合胸腺素治療代償期乙型肝炎肝硬化52 w療效，結果顯示聯(lián)合胸腺素能夠有效抑制HBV DNA復制，改善肝纖維化程度，與本文觀察結果一致。研究報道[11]，胸腺素聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽性代償期乙型肝炎肝硬化患者，HBeAg轉陰率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，且胸腺素聯(lián)合恩替卡韋組與恩替卡韋單藥組的藥物不良反應發(fā)生率分別為7.5%和17.5%，差異有統(tǒng)計學意義。本文研究顯示三種抗病毒治療方案治療患者血清HBeAg轉陰率無顯著差別，可能與納入受試患者治療前HBeAg陽性率不高有關。通過在治療第3個月末監(jiān)測病毒學應答來評估恩替卡韋療法的療效，并試圖找出基線因素是否有助于預測代償性乙型肝炎肝硬化患者的療效，結果顯示基線HBV DNA，HBeAg陰性和ALT水平是預測第3個月病毒學應答的獨立因素[12]。經多元回歸分析顯示，在該肝硬化隊列中，早在第3個月時血清HBV DNA水平就是預測完全病毒學應答的唯一參數(shù)。重新評估聯(lián)合胸腺肽α1治療乙型肝炎患者的療效試驗表明，使用胸腺肽α1聯(lián)合高效的核苷（酸）類似物在抑制HBV復制的同時，對清除HBsAg和HBeAg也有效，但是該研究是建立在慢性乙型肝炎隊列的基礎上[13]。有人對自1993年至2017年1月有關慢性乙型肝炎和肝硬化患者抗病毒治療的相關文獻進行了綜述，應用NAs可降低失代償期肝硬化和HCC的發(fā)病率，通過成功的病毒抑制可以實現(xiàn)組織學改善和纖維化消退，聯(lián)合PEG-IFNα-2a是治療代償期肝硬化患者一種良好的治療選擇[14]。然而，干擾素治療在失代償期肝硬化患者是禁忌的，目前的結果尚不足以證明HCC發(fā)生減少了。

NAs和PEG-IFN-α是目前應用最廣且安全性相對優(yōu)異的兩類治療藥物，NAs通過抑制病毒逆轉錄酶有效抑制HBV復制至無法檢測的水平，PEG-IFN-α具有雙重作用，直接抑制病毒復制和間接增強宿主抗病毒免疫力[15]。在服用NAs停止治療后頻繁復發(fā)或再次激活病毒感染導致患者依從性差而需要無限期反復用藥，主要是由于HBV共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的活性轉錄模板的持續(xù)存在，而PEG-IFN-α耐受性較差且有頻繁的副作用，因此要達到長期控制或治愈HBV的目的，兩者都不是最佳的[16]。胸腺素是人工合成的具有免疫功能調節(jié)的多肽，通過髓樣和漿細胞樣樹突狀細胞中的Toll樣受體起作用，導致信號通路的激活和刺激以促進免疫細胞亞群的分化和增殖、免疫相關細胞因子合成和分泌，促進HBV的清除[17，18]?？笻BV治療的最大挑戰(zhàn)是清除受感染肝細胞核中的高度耐藥的HBV cccDNA，并能逃避免疫應答監(jiān)測，未來的治療需要針對HBV cccDNA有效清除HBV，并預防 HBV 慢性感染引起的 HCC[5，19，20]。

因此，針對代償期乙型肝炎肝硬化患者，臨床治療上可以優(yōu)先選擇恩替卡韋單藥治療，既可避免因PEG-IFNα-2α和胸腺素引起的不良反應，同時減少患者的經濟負擔。但是，本研究未能充分比較三種方案持續(xù)抗病毒治療在改善代償期乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化程度、免疫調節(jié)功能、藥物不良反應等方面是否有差別，這些尚需要進一步明確，以及長期治療在抗病毒方面是否有療效的差異等，仍然需要進一步隨訪觀察。