替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者療效及其對(duì)腎功能的影響*

徐 靜，陶琳琳，葉嬌嬌，張 蕊，王加加，袁莉莉，趙俊獎(jiǎng)

乙型肝炎肝硬化是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的常見(jiàn)疾病之一，其治療的主要方法為應(yīng)用核苷類(lèi)抗病毒治療。我國(guó)2015年發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南指出，對(duì)于乙型肝炎肝硬化患者，需終身服用核苷（酸）類(lèi)似物（nucleotide or nucleoside anologues，NAs）抗病毒治療,故服藥的安全性便為臨床醫(yī)師和患者所重點(diǎn)關(guān)注[1，2]。目前，臨床常用的NAs包括阿德福韋酯（adefovir，ADV）、替諾福韋（tenofovir，TDF）、拉米夫定（lamivudine，LAM）、替比夫定（telbivudine，LdT）和恩替卡韋（entecavir，ETV）?？傮w來(lái)說(shuō)，NAs安全性較好，但這些藥物都是經(jīng)腎臟代謝，而乙型肝炎肝硬化本身可繼發(fā)多種腎臟損害，特別是隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)生腎損害的機(jī)率也增大，故臨床上選擇合適的抗病毒藥物治療對(duì)于失代償期乙型肝炎肝硬化患者尤為重要。相關(guān)研究表明，ADV和TDF有明確的腎損害[3]，而LdT可在一定程度上改善腎功能。2013年我國(guó)一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示[4]，在13493例應(yīng)用NAs治療的慢性乙型肝炎患者中，應(yīng)用ADV者占首位，且以應(yīng)用LAM聯(lián)合ADV方案者為多。因此，本研究以LAM聯(lián)合ADV方案為對(duì)照，探討了LdT聯(lián)合ADV治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的臨床療效及其對(duì)腎功能的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 回顧性分析2010年1月～2016年12月我院感染病科門(mén)診和住院的失代償期乙型肝炎肝硬化患者76例,男70例,女6例；平均年齡為40.1±10.2歲。診斷符合慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）的標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）已接受ADV單藥抗病毒治療耐藥后聯(lián)合應(yīng)用LAM或LdT，治療達(dá) 1年者；（2）血清 HBsAg陽(yáng)性；（3）B 超或 CT 檢查提示肝硬化征象；（4）臨床有失代償期乙型肝炎肝硬化的表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并HIV感染和巨細(xì)胞病毒感染；（2）合并肝臟惡性腫瘤；（3）自身免疫性肝炎或合并甲型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒感染；（4）妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 在76例患者中，39例觀察組在應(yīng)用ADV（江蘇正大天晴制藥有限公司）耐藥（指依從性好的患者，血清HBV DNA較最低點(diǎn)上升1個(gè)lg值或者從陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性）后加用LdT（北京諾華制藥有限公司)600 mg，1次/d，聯(lián)合治療；37例對(duì)照組患者在ADV耐藥后加用LAM（天津葛蘭素制藥有限公司）100 mg，1次/d，聯(lián)合治療。觀察52 w。兩組患者在年齡、性別、HBeAg陽(yáng)性、Child-Pugh評(píng)分、肝功能和血清HBV DNA水平等方面比較具有可比性（P＞0.05）。

1.3 觀察指標(biāo) 使用日立7600-020全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用德國(guó)BIOMETRA Tgradient96 PCR分析儀檢測(cè)血清HBV DNA定量（中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司，檢測(cè)下限為1×103拷貝/毫升）；采用ELISA法檢測(cè)血清HBsAg（上?？迫A生物工程股份有限公司試劑）。

1.4 估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的計(jì)算 采用簡(jiǎn)化的腎臟病飲食改良公式計(jì)算，即eGFR=186×血清肌酐-1.154×年齡-0.203×0.742（女性），血肌酐單位為mg/dl（1 mg/dl=88.41 μmol/L）。eGFR＞90 ml·min-1·1.73m-2為正常，eGFR為60～90 ml·min-1·1.73 m-2為輕度腎損傷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血生化指標(biāo)的比較 在治療24 w和 52 w 時(shí)，兩組血清 ALT、ALB、TBIL、PTA 和Child-Pugh評(píng)分比較，無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）變化的比較

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）變化的比較

例數(shù) ALT（U/L） ALB（U/L） TBIL（μmol/L） PTA（%） Child-Pugh評(píng)分觀察組 治療前 39 98.7±40.2 25.9±4.3 61.4±22.6 63.1±7.8 8.8±1.4治療 24 w 60.5±22.3 30.2±5.1 52.6±18.9 65.7±5.1 7.9±1.3治療 52 w 41.5±15.1 38.4±4.9 44.8±21.4 68.5±6.2 7.2±1.5對(duì)照組 治療前 37 96.5±38.4 27.6±4.8 64.5±25.8 64.4±8.9 8.9±1.6治療 24 w 62.8±17.6 31.1±4.4 55.2±20.7 65.9±4.3 7.6±1.6治療 52 w 42.2±14.4 35.7±5.1 46.3±22.6 68.1±7.3 7.3±1.4

2.2 兩組血清HBV DNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較 在治療24 w和52 w時(shí)，觀察組血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為79.5%和92.3%，與對(duì)照組的72.9%和89.2%比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組僅1例出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，而對(duì)照組無(wú)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換病例。

2.3 兩組eGFR和血清Cr水平比較 在治療52 w，觀察組eGFR顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），血清Cr水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表2）。

表2 兩組eGFR和血清Cr水平（±s）比較

表2 兩組eGFR和血清Cr水平（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) eGFR（ml·min-1·1.73 m-2） CR（μmol/L）觀察組 治療前 39 101.2±22.7 83.0±14.1治療24 w 108.4±10.2 78.2±10.3治療 52 w 118.5±14.2① 70.5±8.8①對(duì)照組 治療前 37 102.8±18.5 87.1±17.6治療24 w 100.3±11.3 91.7±14.9治療52 w 94.2±18.5 109.1±15.8

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。觀察組有5例出現(xiàn)血清CK輕度升高，未經(jīng)處理，1月后復(fù)查降至正常；對(duì)照組無(wú)血清CK升高病例發(fā)生。

2.5 并發(fā)癥和預(yù)后情況 在隨訪期間，觀察組有6例,對(duì)照組有5例發(fā)生腹腔積液。兩組無(wú)肝癌發(fā)生情況。

3 討論

失代償期乙型肝炎肝硬化屬于終末期肝硬化，病情復(fù)雜多變，病死率高，多因合并有門(mén)靜脈高壓，多發(fā)生腹腔感染、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肺部感染和肝腎綜合征等而導(dǎo)致死亡，抗病毒治療對(duì)于延緩病情進(jìn)展尤為重要[5，6]。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）指南[7]建議：對(duì)于失代償期乙型肝炎肝硬化期的治療，只要HBV DNA高于最低檢測(cè)線，無(wú)論ALT水平高低，均應(yīng)盡早開(kāi)始抗病毒治療。目前的抗病毒藥物包括NAs和干擾素（interferon，IFN），我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》將失代償期肝硬化列為IFN治療的禁忌證[8]，現(xiàn)我國(guó)主要應(yīng)用的NAs包括ADV、LAM、LdT、TDF、ETV，可以單用或合用發(fā)揮抗病毒作用。由于長(zhǎng)期單藥抗病毒治療易發(fā)生耐藥及耐藥后HBV反彈，因此無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的NAs聯(lián)合治療已成為較好的治療選擇[9，10]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，以ADV為基礎(chǔ)的聯(lián)合抗病毒療法已成為優(yōu)選治療方案[11]。而這些口服抗病毒藥物都是通過(guò)腎臟代謝[12]，多數(shù)研究已經(jīng)表明NAs單藥治療對(duì)腎功能有影響，ADV有潛在的腎損傷，LAM和ETV無(wú)明顯腎毒性，LdT則有保護(hù)腎臟作用[13]。LdT和ADV長(zhǎng)期聯(lián)合治療對(duì)腎功能的影響尚需明確。本研究采用LdT聯(lián)合ADV與LAM聯(lián)合ADV治療乙型肝炎肝硬化進(jìn)行對(duì)照，探討了LdT聯(lián)合ADV治療失代償期乙型肝炎肝硬化期患者的療效，并選用受肌肉代謝和腎小管分泌影響較小的eGFR和血Cr來(lái)評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥對(duì)腎功能的影響[14]。

本研究我們以ADV為基礎(chǔ)，分別與LdT和LAM聯(lián)合應(yīng)用，探討了兩組不同聯(lián)合用藥方案各自的優(yōu)劣勢(shì)。研究結(jié)果表明，治療前兩組間血清ALT、ALB、TBIL水平以及Child-Pugh評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），在應(yīng)用LdT聯(lián)合ADV或LAM聯(lián)合ADV治療24周后，兩組血清ALT、ALB、TBIL和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均較治療前明顯改善（P＜0.05），并且隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，到52周時(shí)，這一改變更為明顯，且Child-Pugh評(píng)分較治療前也有大幅的下降，表明兩種聯(lián)合治療方案對(duì)于抗HBV感染均有效，并改善了失代償期乙型肝炎肝硬化患者的預(yù)后。研究表明，LdT為胸腺嘧啶脫氧核苷類(lèi)藥物，是人工合成的抗HBV DNA聚合酶藥物，進(jìn)入人體后被細(xì)胞激酶磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物-三磷酸替比夫定，與HBV DNA的天然底物胸腺嘧啶的5，腺苷競(jìng)爭(zhēng)，抑制HBV DNA多聚酶的活性，從而抑制HBV DNA復(fù)制[15，16]。這種特異性的識(shí)別，使LdT能迅速且安全地抑制病毒復(fù)制[17]。

研究證實(shí)，HBV可引起免疫復(fù)合物介導(dǎo)的的腎小球疾病，失代償期乙型肝炎肝硬化患者多存在腎功能的損害，而其治療則需要長(zhǎng)期口服抗病毒藥物。因此，對(duì)于腎功能的保護(hù)是至關(guān)重要的[18]。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)，LdT聯(lián)合ADV組eGFR較基線升高，而 Cr則明顯下降（P＜0.05），相比之下，LAM 聯(lián)合ADV治療組eGFR較基線下降，而Cr則升高（P＜0.05），與有關(guān)研究結(jié)果相符[19]。以上結(jié)果提示LdT聯(lián)合ADV長(zhǎng)期治療能提高腎小球?yàn)V過(guò)率，改善腎功能損傷，LdT對(duì)于腎臟具有保護(hù)作用。LdT可以改善腎功能的機(jī)制尚不完全清楚。在應(yīng)用LdT后患者eGFR水平升高，并不是由于藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生的腎小球高灌注所致，也不是LdT應(yīng)用后，HBV受抑制而間接導(dǎo)致eGFR的上升，因?yàn)長(zhǎng)dT可以通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散，直接改善腎小球血流量，而不影響腎小管上皮的功能，這或許可能是引起腎小球?yàn)V過(guò)率升高，改善腎功能的相關(guān)機(jī)制。關(guān)于LdT與腎功能的關(guān)系研究也表明，LAM無(wú)明顯的腎毒性，ADV則對(duì)腎功能存在潛在的損傷，LdT則有保護(hù)腎臟的作用。在本研究中，對(duì)于LdT應(yīng)用前合并輕度腎損傷的患者，在應(yīng)用LdT治療后，逆轉(zhuǎn)了由ADV單藥造成的腎損傷，并最終改善了腎功能。

目前，臨床上應(yīng)用的抗病毒方案較多，采用單藥治療或者聯(lián)合治療哪個(gè)更優(yōu)尚未達(dá)成共識(shí)。理論上講，聯(lián)合用藥可以提高耐藥屏障，而耐藥的發(fā)生可加速肝病的進(jìn)展，增加肝癌發(fā)生的可能。本研究表明，觀察組和對(duì)照組1年均無(wú)肝癌發(fā)生，符合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，且在隨訪的一年中，均未出現(xiàn)嚴(yán)重的腎損害或橫紋肌病，表明聯(lián)合用藥并未增加安全隱患，與類(lèi)似研究的結(jié)果相符合。因此，聯(lián)合治療不僅可以有效抑制HBV復(fù)制，還可以減少耐藥發(fā)生的可能，保護(hù)腎臟功能，從而減緩失代償期肝硬化患者的臨床進(jìn)程。對(duì)于LdT的具體作用機(jī)制，尚需進(jìn)一步探究，以便更好地指導(dǎo)臨床治療。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，對(duì)于失代償期乙型肝炎肝硬化期患者，應(yīng)用LdT聯(lián)合ADV治療不僅可以產(chǎn)生良好的抗病毒療效和臨床結(jié)果，還可以預(yù)防耐藥的發(fā)生，改善患者腎功能，并最終延緩肝硬化的進(jìn)程，改善患者預(yù)后。本研究為單中心觀察，樣本量較小，研究結(jié)果在大量樣本下是否成立還需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。