血漿置換序貫雙重血漿分子吸附治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者療效及短期生存分析*

張 靜，尹 芳，羅貫虹，王海英，鄭洋洋，李 娜，周新民

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性或亞急性肝功能惡化臨床癥候群，治療難度大，短期病死率高[1]。目前，血漿置換（plasma exchange，PE）、血液灌流（hemoperfusion，HP）和雙重血漿分子吸附（double plasma molecular absorb system，DPMAS）是國內(nèi)常用的人工肝治療模式，三種方法均可明顯改善患者的生存狀況，控制疾病的發(fā)展，但是也存在一定的不足[2，3]。由于血漿量供應不足和過敏反應風險等使PE的應用受到限制[4-6]。DPMAS可以很好地解決PE缺乏血漿或血漿量不足的問題，同時還可清除體內(nèi)內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)和細胞因子等，其臨床應用越來越廣泛，但因其無法有效地改善凝血功能，仍無法完全滿足臨床治療的需要[7，8]。本研究采用PE序貫DPMAS治療ACLF患者，取得一定的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2011年1月～2016年12月空軍軍醫(yī)大學西京消化病醫(yī)院診治的慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者83例，根據(jù)我國2012年發(fā)布的肝衰竭診治指南[9]標準診斷。

1.2 PE序貫DPMAS治療 所有患者接受抗病毒、維持電解質(zhì)和酸堿平衡和對并發(fā)癥的治療。經(jīng)股靜脈行雙腔導管置入，建立循環(huán)通路。血漿置換量為2500 ml，血漿置換速率為20～25毫升/分。普通血漿或新鮮冰凍血漿由本院輸血中心提供。使用陰離子交換樹脂吸附柱（愛爾AR350膽紅素吸附柱）和中性大孔樹脂吸附柱（珠海HA330-II血液灌流器）進行床旁雙重血漿吸附術(shù)，治療持續(xù)3 h。根據(jù)病情，間歇序貫進行PE和DPMAS。

1.3 隨訪 對所有患者隨訪90 d。在入院時、血漿置換前后或雙重血漿吸附前后采集患者的基本信息、肝衰竭分期、人工肝治療次數(shù)和臨床檢驗指標。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，對計數(shù)資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 83例ACLF患者共接受PE序貫DPMAS治療348次，其中29例早期肝衰竭患者進行了112次，34例中期患者進行了146次，20例晚期患者進行了90次人工肝治療。不同分期患者基線年齡、性別、Child-Pugh、血清 ALT、AST、TBIL、ALB、ALP、PLT、Cr、AFP 水平無明顯差異（P＞0.05），而終末期肝病模型評分（MELD）和慢性肝衰竭-序貫治療性衰竭（CLIF-SOFA）評分[10]差異顯著（P＜0.05，表1）。

表1 早中晚期ACLF患者基線資料（±s）

表1 早中晚期ACLF患者基線資料（±s）

與早期比，①P＜0.05；與中期比，②P＜0.05

早期（n=29） 中期（n=34） 晚期（n=20）年齡（歲） 45.0±11.3 41.2±11.7① 40.7±9.9①男性 29（24） 34（22）① 20（14）①②Child-Pugh 10.8±1.2 11.3±1.7 11.2±1.3 MELD 26.6±2.7 30.0±4.2② 33.9±3.9①②CLIF-SOFA 8.6±1.9 10.4±2.9② 10.4±2.9①ALT（U/L） 673.2±743.2 687.9±679.6 757.4±814.5 AST（U/L） 627.5±633.4 564.0±737.8① 462.2±455.5①②ALB（g/L） 33.2±5.9 31.4±4.9① 33.6±5.2②TBIL（μmol/L） 330.0±96.4 365.1±141.8① 380.3±142.0①②ALP（U/L） 155.9±54.4 152.7±47.8 146.8±38.1 INR 2.2±0.2 2.9±0.7① 4.7±1.4①②PLT（×109/L） 115.1±59.2 118.4±53.0 101.1±49.0 Cr（μmol/L）72.7±40.073.2±40.056.8±27.5①②AFP（ng/mL） 201.8±291.5 139.6±324.8① 197.3±294.8②

2.2 療效情況 在治療90 d，ACLF患者生存35例（42.2%）。其中，早期生存率為65.5%，中期為38.2%，而晚期為15.0%（P＜0.001,圖1）。在PE序貫PMAS治療前后，早中晚期ACLF患者血清肝腎功能指標存在顯著性差異（P＜0.05，表2）。在治療90 d時，早中晚期ACLF患者發(fā)生肝性腦病分別為6例（20.7%）、18例（52.9%）和12例（60.0%，P＜0.05）。

圖1 早中晚期ACLF患者90 d生存率比較

2.3 影響ACLF患者預后的因素分析 經(jīng)Logistic單因素回歸分析顯示，血清 TBIL≥350 μmol/L（HR=2.39，P=0.003）、HE≥II級（HR=4.78，P＜0.001）、肝衰竭晚期（P＜0.001）、CLIF-SOFA≥10分（HR=3.46，P＜0.001）、MELD ≥30 分 （HR=2.53，P=0.002）和Child-Pugh≥10分（HR=2.75，P=0.001）與 90 d患者病死率相關(guān)；多因素分析顯示TBIL≥350 μmol/L（HR=2.30，P=0.008）、肝衰竭晚期（P=0.01）、HE≥II級 （HR=3.32，P=0.001） 和 CLIF-SOFA≥10 分（HR=2.08，P=0.043）為患者90 d死亡的獨立危險因素（表3）。

表2 不同分期ACLF患者肝腎功能指標（±s）變化的比較

表2 不同分期ACLF患者肝腎功能指標（±s）變化的比較

與早期比，①P＜0.05；與中期比，②P＜0.05

例數(shù)INRCr（μmol/L）ALB（g/L）TBIL（μmol/L）早期入院 29 2.1±0.4 61.1±15.2 33.7±5.2 342.9±122.5 90 d 19 2.1±0.5 57.3±17.1 31.6±5.7 227.8±103.2中期入院 34 3.2±1.1① 77.1±59.6① 33.5±4.7 374.9±115.4 90 d 13 2.9±1.1① 79.2±56.6① 30.4±4.8 235.1±81.9①晚期入院 20 4.2±1.4①② 99.0±132.6①② 32.8±3.7 405.6±157.5①90 d 3 4.0±2.5①② 115.6±166.6①② 30.1±3.8① 261.2±97.4①②

表3 影響ACLF患者90 d生存的危險因素回歸分析

3 討論

PE是一種采用血漿分離和置換等量新鮮冰凍血漿的體外循環(huán)治療過程，是國內(nèi)廣泛開展的治療肝衰竭的有效方法之一[8-11]。血漿置換應用的是高滲透分離膜，孔徑約為0.2～0.6 cm，這個過程不僅能夠有效地補充肝衰竭患者凝血因子，還可以廣泛地清除內(nèi)源性毒素（如內(nèi)毒素、膽紅素、膽汁酸）及與白蛋白和循環(huán)免疫復合物結(jié)合的大分子物質(zhì)[12～15]。但是，血漿置換不能有效地清除在血漿中大量分布的水溶性毒素，也不能改善嚴重的肝性腦病[16-18]。DPMAS是一種組合型人工肝治療裝置，采用的是新型的膽紅素吸附柱（如陰離子交換樹脂吸附柱）和血液灌流器（如中性大孔樹脂吸附柱），兩種吸附柱聯(lián)合應用進行的雙重血漿吸附治療。陰離子交換樹脂可與膽紅素高效的結(jié)合，而中性大孔樹脂是相對廣譜性的吸附柱，具有大孔結(jié)構(gòu)和大比例表面積，可有效吸附與蛋白結(jié)合的毒素和炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6 等[19，21]。采用PE序貫DPMAS治療可兩種治療方法相互協(xié)同，既增加了清除膽紅素的能力，同時又能有效清除水溶性物質(zhì)和與蛋白結(jié)合的炎癥介質(zhì)等有害物質(zhì)，改善了肝性腦病患者的內(nèi)環(huán)境，促進肝臟功能恢復。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)序貫采用兩種治療可以有效降低不同階段肝衰竭患者血清膽紅素、堿性磷酸酶水平，改善肝性腦病，但對血凝功能指標、肌酐和Na+水平無顯著影響。與既往報道的單純采用血漿置換或血漿吸附治療的肝衰竭療效相比，PE序貫DPMAS清除毒素的作用要優(yōu)于單項治療，與治療性血漿置換的療效相當[8，13]。關(guān)于人工肝治療是否能夠改善預后的問題，不同的研究結(jié)果不盡相同。本研究表明治療90天HBV-ACLF患者整體生存率為42.2%，與既往報道的標準內(nèi)科治療生存率38%～39.5%相比，PE序貫DPMAS治療似乎無法明顯改善患者預后，但仍需相關(guān)研究進一步證實[20-23]。國內(nèi)有關(guān)肝衰竭診治指南指出，肝衰竭患者肝損害或器官功能不全的程度越重，患者預后越差。我們發(fā)現(xiàn)肝衰竭分期不同，患者90天生存率有顯著性的差別。及時進行人工肝治療，可將早中期肝衰竭患者生存率提高至50.8%，而晚期肝衰竭患者因合并有多器官功能衰竭，如肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性細菌性腹膜炎、電解質(zhì)紊亂等，90天生存率僅為15%。PE序貫DPMAS治療可有效清除血漿毒性物質(zhì)，提供必需的凝血因子，但仍無法改善患者的預后[24，25]。

除了對比早中晚期慢加急性肝衰竭患者的生存率之外，我們也分析了影響患者預后的危險因素。在基線眾多資料中，與患者預后相關(guān)的獨立危險因素包括：TBIL≥350 μmol/L、肝衰竭晚期、HE≥II期和CLIF-SOFA≥10分。因此，具有以上特點的ACLF患者具有較高的病死率，我們應及時進行肝移植治療，以提高此類患者的生存率。