非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者血漿促甲狀腺激素水平變化及其臨床意義*

宋 娜，劉曉燕，劉 暢，山秀杰，蘇東峰，李麗慧

2型糖尿病（T2DM）是由多種因素引起的以高血糖為特征的全身代謝性疾病，主要是因為胰島功能異?；蛘哒系K使胰島素分泌異?；蛘哂捎诔霈F(xiàn)胰島素抵抗（IR），從而導致血糖長期處于高水平狀態(tài)[1]。有研究表明，T2DM患者往往先有非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）基礎[2]，后者患T2DM的概率高達70%[3-5]。促甲狀腺激素（TSH）可能與高脂血癥和糖尿病等代謝綜合征存在某種關聯(lián)[7～10]。由于TSH在人體某些生理代謝過程中發(fā)揮著關鍵性作用，TSH水平代償性分泌增多并維持在高水平時，就會對血脂和血糖代謝產(chǎn)生影響[11，12]。本研究檢測并分析了NAFLD合并T2DM患者血清甲狀腺激素水平，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年2月～2017年8月我院收治的NAFLD合并T2DM患者43例，男性28例，女性15例；年齡為45～75（54.7±8.2）歲。T2DM患者40例，男性24例，女性16例；年齡為44～74（53.8±9.1）歲。分別符合2010年中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝與酒精性肝病學組修訂的NAFLD診斷標準[13]和2010年中華醫(yī)學會糖尿病學分會制定的《中國2型糖尿病診斷指南》[12]。排除標準：患有甲狀腺疾病或應用過會影響甲狀腺功能的藥物、病毒攜帶者和病毒性肝炎、高滲性高血糖癥、糖尿病酮癥酸中毒、嚴重的肝腎功能不全或其他嚴重臟器功能損害、近三個月內(nèi)有過嚴重感染、腦梗死、創(chuàng)傷等機體處于應激狀態(tài)患者，排除孕期或哺乳期婦女。本研究已經(jīng)患者知情同意并簽署知情同意書，且經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準實施。

1.2 研究方法 使用美國Beckman Coulter公司的UniCel Dxl 800全自動化學發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑測定血清TSH、空腹胰島素（FINS）、游離甲狀腺激素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）；使用美國Beckman Coulter公司的Synehron CX3 Delt自動生化分析儀及其配套試劑測定血低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等生化指標；使用日本TOSOH公司的HLC-723 G7高效液相色譜儀檢測糖化血紅蛋白（HbAlc）。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）計算公式：胰島素抵抗指數(shù)=（空腹血糖×空腹胰島素）／22.5。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。采用Logistic回歸分析影響NAFLD患者發(fā)生T2DM的危險因素,檢驗標準為α=0.05。

2 結果

2.1 NAFLD合并T2DM與T2DM患者一般資料比較 與T2DM患者比，NAFLD合并T2DM患者體質(zhì)指數(shù)（BMI）顯著大于 T2DM患者（P＜0.05，表1）。

2.2 NAFLD合并T2DM與T2DM患者血生化和血清甲狀腺激素水平比較 見表2、表3。

2.3 不同THS水平的 NAFLD患者血糖、血脂和甲狀腺激素水平比較 根據(jù)三分位法將NAFLD患者血清TSH水平（0.27～4.31 mU/L）分為三組，即低水平組（0.27～1.53 mU/L）、中等水平組（1.54～3.05 mU/L）和高水平組（3.06～4.31 mU/L）。不同血清TSH水平的NAFLD患者血脂、血糖和甲狀腺激素水平比較見表4。

表1 兩組一般資料（±s）比較

表1 兩組一般資料（±s）比較

例數(shù) 身高（cm） 體質(zhì)指數(shù)（kg/m2） 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg）NAFLD 43 172±15 28.4±3.8 132.4±26.4 88.4±12.5 T2DM 40 168±20 23.8±3.1 131.3±24.9 85.4±14.7 t 3.025 6.112 0.182 0.998 P 0.039 0.001 0.856 0.322

表2 NAFLD合并T2DM與T2DM患者血生化指標（±s）比較

表2 NAFLD合并T2DM與T2DM患者血生化指標（±s）比較

例數(shù)ALT（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）Cr（μmol/L）BUN（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（U/L）NAFLD 43 81.2±3.5 60.5±4.0 104.4±7.9 61.2±12.9 5.7±1.2 4.20±0.3 5.2±1.1 1.40±0.5 T2DM 40 41.5±4.9 40.0±5.7 59.8±6.6 61.4±9.3 5.6±1.6 2.4±0.1 5.1±1.4 1.5±0.6 t 3.256 3.515 9.243 0.085 0.291 18.898 0.142 0.960 P 0.037 0.026 0.001 0.932 0.772 0.001 0.888 0.340

表3 NAFLD合并T2DM與T2DM患者觀察指標（±s）比較

表3 NAFLD合并T2DM與T2DM患者觀察指標（±s）比較

TSH（mU/L）NAFLD 43 3.5±0.8 11.4±2.7 4.4±1.0 7.2±0.7 7.7±1.1 4.6±0.8 15.5±2.7 3.3±0.3 T2DM 40 3.4±1.2 8.0±1.2 2.9±0.8 7.3±0.6 7.7±1.0 4.6±0.8 15.8±3.3 1.8±0.2 t 0.440 7.773 7.179 0.527 0.575 0.112 0.436 28.483 P 0.661 0.001 0.001 0.091 0.101 0.911 0.665 0.001例數(shù) LDL-C（mmol/L） （mU/L） HOMA-IR HbAlc（%）FINS FPG（mmol/L）FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）

表4 不同THS水平的 NAFLD患者指標（±s）比較

表4 不同THS水平的 NAFLD患者指標（±s）比較

低TSH水平（n=14）中等TSH水平（n=16）高TSH水平（n=13） P 值TC（mmol/L） 4.3±1.1 4.8±1.2 4.8±1.2 ＜0.05 TG（mmol/L） 1.3±0.8 1.7±1.4 1.9±1.6 ＜0.05 LDL-C（mmol/L） 2.4±0.5 2.8±0.9 2.8±1.0 ＜0.05 HDL-C（mmol/L） 1.3±0.4 1.4±0.3 1.4±0.4 ＞0.05 HbAlc（%） 9.8±2.8 9.3±2.7 9.1±2.7 ＞0.05 FPG（mmol/L） 11.5±4.2 11.2±4.5 10.4±4.6 ＞0.05 FT3（pmol/L） 4.1±0.7 4.6±0.7 4.6±0.6 ＜0.05 FT4（pmol/L） 16.6±2.9 16.8±2.0 16.7±2.4 ＞0.05

2.4 影響NAFLD患者發(fā)生T2DM的獨立危險因素分析 經(jīng)Logistic回歸分析顯示，BMI、HOMA-IR、血清TSH和TG水平是影響NAFLD患者發(fā)生T2DM的獨立危險因素（表5）。

表5 影響NAFLD患者發(fā)生T2DM的Logistic回歸分析

3 討論

近幾年來，T2DM的發(fā)病率增長迅速，在彩色多普勒超聲的廣泛應用的背景下，在NAFLD患者中檢出較多的T2DM患者，而NAFLD一般多為非過量飲酒以及其他明確損肝因素所導致的肝組織細胞脂肪沉積性疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎和單純性肝脂肪變性，少數(shù)NAFLD患者病情進展從而發(fā)展成為肝硬化甚至是肝細胞癌。因此，對NAFLD合并T2DM患者進行病情評估和預后診斷對他們的臨床治療的作用不容小覷。盡管當下NAFLD發(fā)病機制暫且未能得出定論，但肝臟的“二次打擊”假說已經(jīng)得到了醫(yī)學界的廣泛認可[14]，即其發(fā)病與氧化應激和胰島素抵抗等因素相關。所以，臨床上要對NAFLD患者重點關注。在一項有關小鼠的實驗研究結果表明，經(jīng)甲狀腺激素受體興奮劑處理后的肝臟脂肪會發(fā)生退變[15]。肝臟溶酶體會因為具有親脂性的甲狀腺激素而隔離和分解脂肪小滴，從而導致肝內(nèi)脂肪降解。此外，具有親脂性的甲狀腺激素受體中介也會促進脂肪酸的氧化，降低肝細胞的脂肪變，增大肝臟脂肪的清除率[16]。相反地，甲狀腺激素水平的降低會導致肝臟脂肪酶活力降低，從而降低了對甘油三酯的清除率，最終造成肝臟甘油三脂的沉積，從而加速NAFLD的產(chǎn)生[17]。因此，我們順理成章地認為NAFID的產(chǎn)生與甲狀腺功能密切相關。

通過分析結果可知，NAFLD合并T2DM患者與T2DM患者相比有較高的血清TSH水平，這一發(fā)現(xiàn)與已有的科研成果相吻合[18]。經(jīng)對血清TSH水平的分層分析可知，NAFLD的發(fā)病會隨著血清TSH水平的升高而增大，充分說明對于甲狀腺功能正常的新診斷的T2DM患者血清TSH水平進行檢測的必要性。如果血清TSH水平仍然保持在正常范圍內(nèi)，也不排除NAFLD患者合并T2DM的患病風險。脂肪逐漸在肝組織內(nèi)積累與血清TSH水平的升高在忽略胰島素敏感性和代謝因素的情況下保持著幾近平衡的關系[19]，這也從另一方面支持了本研究發(fā)現(xiàn)的血清TSH和TG水平呈正相關的結果。同時，NAFLD合并T2DM患者血清ALT、AST和GGT水平比單純T2DM患者升高，而Targher et al的研究結果表明，血清TSH水平與血清ALT和GGT呈顯著正相關[20]，這可能是由于NAFLD合并T2DM患者僅存在輕微肝損傷導致的。經(jīng)Logistic回歸分析得知，患者BMI、HOMA-IR、血清TSH和TG水平是影響NAFLD患者發(fā)生T2DM的獨立危險因素，而NAFLD患者HOMA-IR和BMI已經(jīng)發(fā)生了顯著性改變，已在文獻中多有記錄[21]。除此之外，NAFLD合并T2DM與T2DM患者一般資料比較也可以看出血清TSH水平與體質(zhì)量和胰島素抵抗程度密切相關。有研究表明，成人血清TSH和甲狀腺激素水平與BMI相關[22]，但甲狀腺功能異常的情況會隨著體質(zhì)量的改善而相應的減輕[21]。關于這一問題，也存在反對的意見[23]。由相關文獻可知，胰島素抵抗在2型糖尿病、肥胖、多囊卵巢綜合征等疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用[5，8]。因此，我們也應該重視胰島素抵抗在NAFLD發(fā)生和發(fā)展中所起到的關鍵性作用[24]。另一方面，甲狀腺激素水平與胰島素抵抗同樣有千絲萬縷的關聯(lián)，甲狀腺功能亢進或亞臨床甲狀腺功能亢進時會伴有糖耐量異常和胰島素抵抗，此時肝臟的胰島素抵抗起著關鍵性的作用[25，26]，而檢測甲狀腺功能最關鍵的指標也包括血清TSH水平，從一個側(cè)面支持了本研究發(fā)現(xiàn)的血清TSH可作為預測NAFLD患者發(fā)生T2DM的新指標。