非酒精性脂肪性肝病患者血清載脂蛋白B水平及其臨床意義探討*

張 楓，閻 妍

近幾年來(lái)，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率逐漸上升，是最為常見(jiàn)的慢性肝臟疾病[1，2]。NAFLD的發(fā)生發(fā)展和脂質(zhì)代謝異常密切相關(guān)，而載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）作為低密度脂蛋白（LDL）的主要載脂蛋白，是有效的脂代謝紊亂預(yù)測(cè)指標(biāo)[3，4]。本研究分析了NAFLD人群血清ApoB水平及其臨床意義，為積極干預(yù)NAFLD患者血脂代謝提供有價(jià)值的參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年2月～2017年11月在我院體檢中心接受體檢人群1451名，依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷NAFLD[5]。依據(jù)2009年多個(gè)組織聯(lián)合聲明發(fā)布的代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷MS[6]。排除存在以下任一條者：（1）過(guò)量飲酒。飲酒攝人折合乙醇量＞140 g/周（男）或＞70 g/周（女）；（2）既往存在病毒勝肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病等可引發(fā)脂肪肝的特定疾?。唬?）未完成相關(guān)檢查或資料不全者；（4）體質(zhì)指數(shù)＜18.5 kg/m2。最終納入NAFLD患者360例，無(wú)NAFLD的健康人（對(duì)照組）1091例。

1.2 NAFLD的診斷 由2名有經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)生進(jìn)行肝臟超聲檢查，使用B超（東芝公司Nemio20超聲儀）檢查。使用 FibroTouch檢測(cè)肝臟受控衰減參數(shù)（CAP）值（海斯凱爾公司）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用 t檢驗(yàn)，對(duì)非正態(tài)分布的計(jì)量資料以【M（IQR）】表示，采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)，先進(jìn)行單因素分析，再對(duì)有顯著性意義的因素采用Logistic多元回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組-般臨床資料比較 在1451名調(diào)查對(duì)象中，經(jīng)超聲和CAP檢查，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者360例（24.8%）。NAFLD組與對(duì)照組在年齡和性別方面存在顯著差異，且NAFLD組體質(zhì)指數(shù)、腰圍、血壓、血清指標(biāo)顯著高于對(duì)照組（P＜0.01，表1、表2）。

表1 兩組一般臨床資料 [n，（±s）]比較

表1 兩組一般臨床資料 [n，（±s）]比較

NAFLD（n=360）對(duì)照組（n=1091） t/x2值 P值年齡（歲） 47.2±13.0 44.2±14.0 3.573 ＜0.001性別（男/女） 250/110 620/471 17.945 ＜0.001體質(zhì)指數(shù)（kg/m3） 26.9±2.5 22.3±2.5 30.317 ＜0.001腰圍（cm） 89.0±7.3 77.1±7.7 25.683 ＜0.001收縮壓（mmHg） 130.2±15.8 120.3±13.8 11.432 ＜0.001舒張壓（mmHg） 82.7±8.9 75.3±8.2 14.552 ＜0.001

2.2 不同血清ApoB水平人群NAFLD患病率比較參照血清ApoB水平的五分位數(shù)，把血清ApoB水平分為 5組，即 Q1（＜0.73 g/L）、Q2（0.73～0.85 g/L）、Q3（0.86～0.99 g/L）、Q4（1.0～1.16 g/L）和 Q5（≥1.17 g/L）組。隨著血清ApoB水平的升高，NAFLD 患病率也隨著上升（P＜0.05，表3）。

表2 兩組血生化指標(biāo)水平【M（IQR），（±s）】的比較

表2 兩組血生化指標(biāo)水平【M（IQR），（±s）】的比較

NAFLD（n=360） 對(duì)照組（n=1091） 統(tǒng)計(jì)值 P值A(chǔ)LT（U/L） 39.0（26.0～63.0） 22.0（16.0～31.0） 22.836 ＜0.001 AST（AST） 25.0（21.1～30.0） 20.0（17.0～21.0） 1.105 0.501 TG（mmol/L） 2.0（1.4～2.6） 1.1（0.8～1.6） 26.918 ＜0.001 TC（mmol/L） 5.1（4.5～5.7） 4.4（4.1～5.3） 15.315 ＜0.001 HDL（mmol/L） 1.2（1.0～1.3） 1.2（1.1～2.5） -0.485 0.628 LDL（mmol/L） 3.0±0.8 2.7±0.8 7.717 ＜0.001 FPG（mmol/L） 5.7（4.3～5.3） 4.4（4.2～4.8） 10.705 ＜0.001 ApoB（g/L） 1.1±0.2 0.9±0.3 11.891 ＜0.001 CAP（db/m） 270.9±24.0 221.4±14.6 46.820 ＜0.001

表3 不同血清ApoB水平人群NAFLD患病率（%）比較

2.3 不同血清ApoB水平人群代謝綜合征發(fā)生率比較 隨著血清ApoB水平升高，各代謝綜合征臨床表現(xiàn)型發(fā)生率也顯著上升（P＜0.05，表4）。

2.4 影響NAFLD患病危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析 以性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓等作為自變量，以是否發(fā)生NAFLD作為因變量，行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，性別、舒張壓、體質(zhì)指數(shù)、血清TC、FPG和ApoB是發(fā)生NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素（表5）。

表4 不同血清ApoB水平人群代謝綜合征發(fā)生率（%）比較

表5 影響NAFLD患病危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，NAFLD組血清ApoB水平較對(duì)照組明顯升高。究其原因，可能與炎性介質(zhì)的介導(dǎo)作用有關(guān)。載脂蛋白在脂蛋白代謝中起到了重要的作用，與脂蛋白相比，載脂蛋白在預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)方面更為有效和精確[8～10]。載脂蛋白的多種亞型與代謝綜合征、血脂異常、胰島素抵抗、NAFLD發(fā)病具有相關(guān)性。載脂蛋白A-I是HDL最主要的結(jié)構(gòu)蛋白，其基因缺陷可能與丹吉爾病和家族性淀粉樣變性有關(guān)。載脂蛋白A-V主要分布于極低密度脂蛋白（VLDL）、HDL和乳糜微粒中，其基因多態(tài)性與脂類(lèi)代謝性疾病有著密切的關(guān)系。載脂蛋白C-III主要分布在VLDL和HDL內(nèi)，其連接著脂蛋白代謝和糖代謝，與高膽固醇血癥、高α脂蛋白血癥有密切的聯(lián)系。載脂蛋白E主要由肝臟合成，主要分布在VLDL和HDL中，與阿爾茨海默癥的發(fā)病具有相關(guān)性。ApoB/A-I是比LDL-C/HDL-C更精確的心血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。臨床研究認(rèn)為其與胰島素抵抗密切相關(guān)，這在健康人群或是在給予他汀治療的患者中都有所體現(xiàn)[11]。ApoB能夠促進(jìn)脂蛋白進(jìn)入血管壁，進(jìn)而引發(fā)炎癥。隨著血清ApoB水平的升高，炎癥因子水平和胰島素抵抗程度也會(huì)有所增加，脂蛋白和脂質(zhì)代謝異常所引發(fā)的慢性炎癥反應(yīng)是引發(fā)肥胖相關(guān)代謝性疾病的重要因素[12，13]。ApoB與胰島素抵抗具有一定的相關(guān)性。胰島素抵抗在NAFLD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到了關(guān)鍵的作用。通過(guò)改善胰島素抵抗能夠降低肝內(nèi)脂肪含量[14]。在胰島素抵抗情況下，促使肝臟ApoB合成，以至于增加了ApoB的穩(wěn)定性，降低其清除率，同時(shí)對(duì)胰島素抗脂解作用造成影響，增加血和肝臟游離脂肪酸，增加了ApoB的分泌[15]。隨著VLDL-ApoB分泌的增加，VLDL-TG分泌也會(huì)隨著增加，在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，VLDL生成增加和ApoB的過(guò)度表達(dá)，使微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)增多。

本研究結(jié)果顯示，隨著血清ApoB水平的升高，NAFLD患病率及其代謝綜合征組分，如高血壓，高TG血癥、高糖血癥發(fā)生率也隨之上升。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，性別、舒張壓、體質(zhì)指數(shù)、血脂、FPG和ApoB是發(fā)生 NAFLD的危險(xiǎn)因素。NAFLD與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化有著密切的關(guān)系[16-18]。所以，血清ApoB水平與NAFLD發(fā)生之間的關(guān)系為闡述NAFLD與心血管疾病相關(guān)的原因提供了新的證據(jù)。NAFLD患者血清ApoB水平升高可導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度增加、內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化，以至于引發(fā)心血管疾病的幾率增加[19，20]。因此，調(diào)節(jié)脂質(zhì)平衡對(duì)緩解NAFLD和心血管疾病是非常重要的。自上世紀(jì)70年代他汀類(lèi)藥物上市應(yīng)用于臨床治療以來(lái)，其能夠降低血清C-LDL水平并具有抗氧化、抗血栓等作用，在抑制炎癥因素方面也受到了關(guān)注，治療心血管疾病患者療效明確[21]。并且，該藥還能夠抑制肝臟合成ApoB，進(jìn)而影響甘油三酯脂蛋白的分泌。相關(guān)研究[22]對(duì)NAFLD患者應(yīng)用他汀類(lèi)降脂藥聯(lián)合胰島素增敏劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在降低血脂和恢復(fù)肝功能方面效果顯著，而且能逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化。分析NAFLD患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療效果可以發(fā)現(xiàn)，該藥物有助于改善肝脂肪變和小葉內(nèi)炎性反應(yīng)。研究認(rèn)為，增加ω-3多不飽和脂肪酸的攝入將有助于改善肝臟脂肪變性[23]。探討ApoB與NAFLD發(fā)生的關(guān)系也為NAFLD的藥物治療提供了依據(jù)。