聚乙二醇化干擾素-α對(duì)不同基因型慢性丙型肝炎患者治療效果比較*

趙 鵬，王 磊

α-干擾素（IFN-α）是臨床常用于治療CHC的藥物，主要有普通干擾素和聚乙二醇化干擾素-α（peg-IFN-α）兩種[1～4]。目前，國(guó)內(nèi)治療 CHC 的標(biāo)準(zhǔn)方案是聯(lián)合應(yīng)用peg-IFNα和利巴韋林（RBV）治療（PR方案）。由于HCV基因組具有高度的變異性，可被分為6種主要的基因型及70多種亞型[5]。我們應(yīng)用Peg-IFN α-2a聯(lián)合RBV治療了108例CHC患者，分析比較了HCV I型和非HCV I型CHC患者病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答率的差異，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年10月～2016年10月我院診治的CHC患者108例，男性62例，女性46例；年齡為25～74歲，平均年齡（45.7±11.3）歲。符合《丙型肝炎防治指南》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)病毒基因分型檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)HCV I型58例【男性32例，女性26例；年齡 27～74（46.1±10.7）歲】；非 HCV I型 50例【男性30例，女性20例；年齡25～70（45.8±11.6）歲】。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）兩次以上檢測(cè)結(jié)果表明血清抗 HCV 陽性，HCV RNA≧1000 IU/ml；（2）血清ALT 升高。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）肝硬化；（3）精神疾??；（4）惡性腫瘤；（5）合并酒精性肝病患者。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予所有患者Peg-IFN α-2a（派羅欣，上海羅氏制藥有限公司）180 μg皮下注射，1次/w，RBV（廣東肇慶星湖生物科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H19999407）15 mg·kg-1·d-1口服，治療 48 w。停藥后，隨訪24 w。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 生化學(xué)應(yīng)答：血清ALT水平恢復(fù)正常（＜40 U/L）；病毒學(xué)應(yīng)答包括：（1）快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）：治療4周時(shí)血清HCV RNA 定量檢測(cè)低于檢測(cè)下限，即 ＜1000IU/ml；（2）早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）：治療12周時(shí)，HCV RNA 定量檢測(cè)小于檢測(cè)下限，或定量檢測(cè)結(jié)果顯示血清HCV RNA水平降低等于或大于2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)以上；（3）治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答（ETVR）：治療48周結(jié)束時(shí)，血清HCV RNA定量檢測(cè)小于檢測(cè)下限；（4）持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）：在治療結(jié)束隨訪24周時(shí)，血清HCV RNA定量檢測(cè)小于檢測(cè)下限[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組間年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、HCV RNA載量和血清ALT水平等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組基線資料[%，（±s）]比較

表1 兩組基線資料[%，（±s）]比較

例數(shù)年齡（歲）男性BMI（kg/m2）HCV RNA（lg IU/ml）ALT（U/L）HCV I型 58 45.8±11.6 55.2 24.2±3.6 6.3±1.3 115.8±11.6非 HCV I型 50 46.1±10.7 60.0 23.7±3.8 6.7±1.2 106.7±45.2 t/x2 0.140 0.256 0.699 1.662 0.791 P 0.889 0.613 0.486 0.099 0.431

2.2 兩組患者治療后病毒學(xué)應(yīng)答率比較 經(jīng)過48周的治療和24周隨訪，HCV I型感染者RVR、EVR、ETVR和SVR水平均顯著低于非HCV I型感染者（P＜0.05，表2）。

2.3 獲得與未獲得RVR和EVR患者SVR比較 獲得RVR或EVR患者，最終獲得SVR顯著高于未獲得患者（P＜0.05，表3）。

表2 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率（%）比較

表3 獲得與未獲得RVR和EVR患者SVR（%）比較

2.4 兩組不同病毒載量患者病毒學(xué)應(yīng)答率比較 以基線血清HCV RNA水平為準(zhǔn)，兩組血清HCV RNA≤4×105IU/ml患者被認(rèn)為系低病毒載量組，而血清HCV RNA＞4×105IU/ml被認(rèn)為系高病毒載量組，結(jié)果在低病毒載量患者，HCV I型與非HCV I型感染者 RVR、EVR、ETVR和 SVR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而在高病毒載量患者，非HCV I型感染者RVR、EVR、ETVR和SVR均顯著高于HCV I型感染者（P＜0.05，表4）。

表4 兩組不同病毒載量患者病毒學(xué)應(yīng)答率（%）比較

2.5 兩組生化學(xué)應(yīng)答率比較 在治療24周、48周和隨訪24周時(shí)，非HCV I型感染者生化學(xué)應(yīng)答率均顯著高于 HCV I型感染者（P＜0.05，表5）。

表5 兩組生化學(xué)應(yīng)答率（%）比較

3 討論

本研究應(yīng)用的Peg-IFN α-2a為聚乙二醇共價(jià)結(jié)合IFN-α，經(jīng)皮下注射后能夠延長(zhǎng)血清半衰期，長(zhǎng)效抑制病毒復(fù)制，其主要通過肝臟分解，使受到HCV感染的肝細(xì)胞處在高濃度的干擾素環(huán)境下，進(jìn)而提高抗病毒效果[8-10]。目前，治療CHC患者主要是應(yīng)用IFN-α等藥物進(jìn)行抗病毒為主，在清除HCV的同時(shí)也能夠延緩疾病進(jìn)展[11]。目前，國(guó)內(nèi)公認(rèn)的CHC標(biāo)準(zhǔn)治療為peg-IFN-α聯(lián)合RBV治療。但聯(lián)合用藥的效果容易受到年齡、性別、體質(zhì)量等多項(xiàng)基線指標(biāo)的影響。本研究選取的患者基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，排除了干擾因素對(duì)療效的影響。目前，主要評(píng)價(jià)抗病毒治療效果的指標(biāo)為SVR，即根據(jù)患者在治療結(jié)束24周血清HCV RNA陰性來判斷效果[12，13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，HCV I型感染患者經(jīng)過Peg-IFN α-2a治療后SVR為58.6%，顯著低于非HCV I型感染者的 86.0%（P<0.05），提示 Peg-IFN α-2a對(duì)非HCV I型丙型肝炎患者的治療效果好于HCV I型感染者，與有關(guān)[14]的報(bào)道結(jié)果基本一致，但顯著高于國(guó)外[15，16]報(bào)道的結(jié)果，可能是因?yàn)閬喼奕巳篒L-28B CC型等位基因有利于發(fā)生 SVR。本研究未檢測(cè)患者IL-28B基因型，需要在以后的研究中予以補(bǔ)充[17]。本研究結(jié)果顯示HCV I型感染者生化學(xué)應(yīng)答率顯著低于非HCV I型感染者（P>0.05），也提示非HCVI型感染者治療效果好于I型。我國(guó)CHC基因型以I型為主。本組納入患者HCV I型感染例數(shù)也稍多于非I型感染者。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果表明，快速病毒學(xué)應(yīng)答和早期病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)預(yù)測(cè) SVR有重要的價(jià)值。本研究結(jié)果也表明，獲得RVR者，其SVR明顯高于未獲得RVR的患者，獲得EVR者，其SVR也明顯高于未獲得EVR的患者，提示早期檢測(cè)HCV RNA水平是預(yù)測(cè)療效結(jié)果的重要指標(biāo)。有研究結(jié)果提示血清HCV RNA載量與感染病毒基因型無關(guān)，而本研究結(jié)果表明，在高病毒載量患者，非I型感然者SVR發(fā)生率顯著高于I型感然者。引起結(jié)果差異的原因可能有：（1）不同基因型HCV的復(fù)制能力可能有所不同；（2）檢測(cè)血清HCV RNA的方法不同；（3）病毒基因分型方法不同?？傮w來看，本研究結(jié)果提示非HCV I型感染者RVR、EVR、ETVR和SVR獲得率均高于HCV I型感染者，提示臨床仍然需要根據(jù)患者HCV RNA載量和病毒基因型來制定個(gè)體化的治療方案。

本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用長(zhǎng)效干擾素的主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、頭痛、乏力等癥狀。其中發(fā)熱、乏力為比較常見的用藥后不良反應(yīng)，采用物理降溫，以及給予非甾體類消炎藥可緩解癥狀。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，大部分的癥狀可以得到控制甚至完全消失。在骨髓抑制方面，表現(xiàn)為白細(xì)胞或血小板減少，在停止用藥后也能夠逐漸恢復(fù)，給予對(duì)癥治療后患者均能完成治療。其他的不良反應(yīng)還有甲狀腺功能異常等，但未出現(xiàn)嚴(yán)重的事件，證明了用藥的安全性。