Peg-IFNα-2b聯(lián)合利巴韋林治療基因1/6型慢性丙型肝炎患者臨床研究*

侯春陽(yáng)，馬玉梅，李方治

全世界感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）大概為1.8億人，我國(guó)一般人群抗HCV陽(yáng)性率僅為3.2%，大約有5000萬(wàn)慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者，不同地區(qū)其感染率也不太一樣[1]。聚乙二醇化干擾素（pegylated interferon，peg-IFN）α-2a聯(lián)合利巴韋林（ribavirin，RBV）治療 CHC患者，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（sustained virological response，SVR）高達(dá) 75%[2]。研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒效果會(huì)受到如基線HCV載量、病毒基因型、年齡、性別、使用的藥物及其劑量、肝纖維化或脂肪變程度及有無(wú)乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）或人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）合并感染等因素的影響[3]。我們應(yīng)用peg-IFNα-2a聯(lián)合RBV治療了基因1/6型CHC患者，觀察了臨床療效情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年10月～2017年10月在我院就診的CHC患者246例，年齡為18～65歲。血清抗-HCV或HCV RNA陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，HCV基因分型為1/6型。排除標(biāo)準(zhǔn)：6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)干擾素治療者或既往對(duì)干擾素治療無(wú)應(yīng)答者，疑似肝硬化或肝細(xì)胞癌、合并其他系統(tǒng)疾病、神經(jīng)精神疾病病史或家族史和HCV混合基因型感染者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組123例和對(duì)照組123例，兩組年齡、性別和病情比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），具有可比性。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予觀察組Peg-IFNα-2b 80 μg皮下注射，1次/w；給予對(duì)照組Peg-IFNα-2a 180 μg皮下注射，1次/w。給予兩組患者利巴韋林l 000 mg·d-1（體質(zhì)量＜75 kg）或l 200 mg·d-1（體質(zhì)量≥75 kg），分早、晚2次口服，療程均為48 w。隨訪24 w。

1.3 檢測(cè) 采用羅氏公司COBAS Taqman HCV實(shí)時(shí)定量PCR試劑檢測(cè)血清HCV RNA；采用Abbott RealTime HCV Genotype II試劑檢測(cè)HCV基因型。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組基因型、血清HCV RNA水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和血清ALT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1、表2）。

表1 兩組基線資料[%，（±s）]比較

表1 兩組基線資料[%，（±s）]比較

例數(shù) 基因1型 基因6型 HCV RNA（lg copies/ml）觀察組 123 104（84.6） 19（15.4） 7.17±0.89對(duì)照組 123 108（87.8） 15（12.2） 7.19±0.88 x2/t 1.159 0.863 0.618 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表2 兩組基線資料（±s）比較

表2 兩組基線資料（±s）比較

血小板計(jì)數(shù)（×109/L）觀察組 123 6.6±1.3 154.1±21.1 ALT（U/L）83.4±26.3對(duì)照組 123 6.6±1.5 157.2±19.2 80.3±29.4 x2/t 0.794 0.831 0.235 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05例數(shù) 白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）

2.2 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率比較 兩組快速病毒學(xué)應(yīng)答率（RVR）、早期病毒學(xué)應(yīng)答率（EVR）、治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率（ETVR）、SVR和復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 在治療過(guò)程中，兩組發(fā)熱、肌肉酸痛、乏力、頭痛、厭食、脫發(fā)、失眠、白細(xì)胞下降、紅細(xì)胞下降、血小板下降和血清T3/T4/TSH異常等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，資料未列出）。

表3 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率（%）比較

3 討論

根據(jù)異質(zhì)性的不同，可將HCV基因分為la、lb、2a、2b、3a、4a、4b、4c、4d、5a 和 6a 等不同的亞型，其中全世界都有的基因型有l(wèi)a、lb、2a、2b，歐美比較流行的為la、lb、2a、2b和3a型，以1a型占比比較高，中國(guó)和日本的大部分地區(qū)常見(jiàn)基因型以lb、2a和2b型為主，其中有65%～75%為lb型[4]。Péres et al認(rèn)為不同HCV基因型因致病性不同可能導(dǎo)致不同的疾病類型和不同的治療效果，致病性較強(qiáng)的是基因1型，其治療效果較差[5]。Cox-North et al提出治療HCV感染患者，應(yīng)該根據(jù)基因型的不同來(lái)進(jìn)行個(gè)性化的有針對(duì)性的治療，因?yàn)橛杏涊d顯示標(biāo)準(zhǔn)的聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療對(duì)除了HCV 1型感染患者外，SVR可以到達(dá)82%，而在1型患者只有43%[6]。Telaprevir是一種HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑，具有可逆性，能夠直接攻擊HCV基因組，控制其復(fù)制[7]。研究顯示，加入Telaprevir對(duì)PEG-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療CHC患者，基因1型患者RVR有所提高[8]。研究認(rèn)為這類蛋白酶抑制劑如VX-950，能夠快速降低CHC患者血清HCV RNA負(fù)荷[9]。聯(lián)合應(yīng)用PEGIFNα-2a、Telaprevir和RBV治療CHC患者持續(xù)24周，原本對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)應(yīng)答和停藥后復(fù)發(fā)的基因1型患者出現(xiàn)了很好的療效[10]。直接抗病毒藥物（DAA）能夠使基因1型CHC患者血清HCV RNA載量下降3 log10IU/ml，作用還是很明顯的[11]。有學(xué)者在468例先前對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)應(yīng)答的基因1型患者，給予boceprevir 800 mg，3次/d，持續(xù)治療后發(fā)現(xiàn)SVR大幅提高，特別是在第一次治療雖然無(wú)效但是血清HCV RNA下降超過(guò)2 1ogl0IU/ml的患者，其效果更為明顯[12]。

研究表明，HCV基因型不同、準(zhǔn)種的基因突變率不同、基因亞型不同，宿主肝損傷程度不同，同樣治療方案的療效也不同。

Al-Busafi et al研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療能夠持續(xù)使血清HCV RNA在一定的水平以下保持的時(shí)間長(zhǎng)短會(huì)影響到SVR以及患者復(fù)發(fā)率[13]。Hansen et al研究發(fā)現(xiàn)CHC患者血清病毒RNA水平轉(zhuǎn)陰得越早，即RVR越高，其獲得SVR的機(jī)會(huì)越大[14]。在抗病毒治療4周內(nèi)血清HCV RNA水平就能夠轉(zhuǎn)陰的患者，94%以上能夠獲得SVR，而需要24周才能夠?qū)崿F(xiàn)血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰的患者，只有40%獲得SVR[15]。Mangia et al在75例CHC患者，聯(lián)合應(yīng)用PEGIFNα-2a和利巴韋林持續(xù)治療48周，對(duì)獲得SVR者進(jìn)行隨訪觀察比較發(fā)現(xiàn)，獲得RVR的患者，其SVR要比完全早期病毒學(xué)應(yīng)答（cEVR）或部分早期病毒學(xué)應(yīng)答（pEVR）患者要高，而且病情不容易復(fù)發(fā)[16]。還有臨床研究結(jié)果表明不管HCV什么基因型感染者，在治療過(guò)程中獲得RVR或cEVR的患者獲得SVR者要比早期獲得部分早期病毒學(xué)應(yīng)答（pEVR）或未獲得EVR患者要高。這些結(jié)果說(shuō)明，在應(yīng)用聚乙二醇化干擾素-α治療CHC患者后，越早獲得病毒學(xué)應(yīng)答，其最終的療效就越好。Lawson et al研究報(bào)道認(rèn)為，PEG-IFNα-2a比普通IFN-α能更敏感地誘導(dǎo)HCV特異性CD4+Thl細(xì)胞活性，這種反應(yīng)持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)，細(xì)胞內(nèi)病毒的清除就越徹底，這可能是出現(xiàn)治療后血清學(xué)應(yīng)答第二相的原因[17]。換句話說(shuō)，對(duì)于應(yīng)用聚乙二醇化干擾素-α治療的CHC患者，在未獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答者，應(yīng)考慮延長(zhǎng)療程或轉(zhuǎn)換治療方法，以免延誤了治療。

不斷增多的臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，48周固定療程的抗病毒治療對(duì)于CHC患者，特別是基因1型感染患者，可能無(wú)法獲得令人滿意的療效[18]。Kumada et al觀察了應(yīng)用聚乙二醇化干擾素-α治療基因1型CHC患者48周和72周的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在獲得相同RVR或EVR人群，治療72周患者比僅治療48周患者SVR明顯提高[19]。Mogahed et al建議，對(duì)于應(yīng)用聚乙二醇化干擾素-α治療的CHC患者，在4周治療后沒(méi)有出現(xiàn)HCV RNA轉(zhuǎn)陰的患者，應(yīng)延長(zhǎng)療程至72周，以提高SVR，因?yàn)樗麄兊慕Y(jié)果表明，治療48周和72周獲得的SVR分別為26%和41%[20]。所以，對(duì)于沒(méi)有獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答或早期病毒學(xué)應(yīng)答者，可以考慮延長(zhǎng)治療時(shí)間以提高SVR。

有研究認(rèn)為CHC患者可能存在維生素D缺乏，而趨化因子5受體（chemokine receptor 5）可能并沒(méi)有參與CHC患者肝損害作用[21，22]。因此，進(jìn)一步研究CHC的發(fā)病機(jī)制，將有助于對(duì)CHC患者制定個(gè)體化的治療方案。相信，隨著DAA藥物不斷在我國(guó)上市應(yīng)用，將使大批CHC患者最終獲得最大的治療獲益[22，23]。