血清高病毒載量和乙型肝炎發(fā)作孕婦的抗病毒治療*

林 蘇，朱月永

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是中國(guó)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。2014年全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，0～4歲、4～15歲、15～29歲人群 HBV感染率分別為0.32%、0.94%和4.38%，較2006年的調(diào)查結(jié)果明顯下降，但育齡女性HBV感染率仍然在6%～8%[1]。另一方面，隨著國(guó)家二胎生育政策的放開(kāi)，如何正確處理HBV感染的育齡女性以及如何進(jìn)一步減少HBV母嬰垂直傳播的問(wèn)題仍是我們必須面對(duì)的重大課題。除了慢性乙型肝炎患者在抗病毒治療期間懷孕需要處理外，HBV感染女性在妊娠期間需進(jìn)行抗病毒治療也有兩個(gè)情況：①因孕期慢性乙型肝炎（CHB）病情發(fā)作需及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療；②為減少HBV的母嬰垂直傳播需要進(jìn)行的抗病毒治療。

1 乙型肝炎發(fā)作的抗病毒治療

女性在妊娠期出現(xiàn)特殊的生理改變，使得HBV感染的孕婦較同齡人在孕期及產(chǎn)后更容易出現(xiàn)HBV的激活，從而導(dǎo)致肝炎的發(fā)作[2]。一項(xiàng)多中心的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，6%孕婦在妊娠期間出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，而在分娩后3個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶升高的比例可達(dá)到10%[3]。一方面，肝炎活動(dòng)對(duì)胎兒的發(fā)育可能產(chǎn)生不利的影響，如容易出現(xiàn)低體質(zhì)量?jī)骸⒃绠a(chǎn)兒、胎兒宮內(nèi)窘迫、死胎、新生兒窒息等[4，5]；另一方面，乙型肝炎活動(dòng)會(huì)增加孕婦產(chǎn)褥期感染的風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期間的乙型肝炎活動(dòng)嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致肝功能衰竭，危及孕婦生命。因此，為降低孕產(chǎn)婦及胎兒發(fā)生疾病的風(fēng)險(xiǎn)，一旦孕期出現(xiàn)乙型肝炎活動(dòng)，對(duì)具有抗HBV治療指征時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，同時(shí)通過(guò)積極抗病毒治療后，降低血清HBV DNA水平也能減少母嬰傳播的機(jī)會(huì)，總體利大于弊，因此可適當(dāng)放寬抗病毒治療的指征，在征求患者同意后選擇妊娠B級(jí)的核苷（酸）類(lèi)似物治療[6]。關(guān)于妊娠期抗病毒藥物的選擇，多數(shù)指南推薦替諾福韋（TDF），部分指南也推薦替比夫定（LDT），少數(shù)指南提出拉米夫定（LAM）也可用于妊娠期女性（表1）?？共《局委煹寞煶炭蓞⒖计胀ㄈ巳郝砸倚透窝椎闹委煰煶?。

2 以母嬰阻斷為目的的抗病毒治療

母嬰傳播是新生兒感染HBV的最主要的傳播方式，血清HBeAg陽(yáng)性母親新生兒HBV感染率為90%，而HBeAg陰性的母親新生兒感染率為30%。根據(jù)WHO的建議，所有新生兒均應(yīng)在出生后第24 h內(nèi)接受乙肝疫苗接種。中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)也推薦HBsAg陽(yáng)性母親分娩的嬰兒，應(yīng)在出生后12 h內(nèi)盡早接種乙肝免疫球蛋白100 IU和重組酵母乙肝疫苗10μg/0.5ml[6]。然而，在這種情況下，仍有5%～10%母嬰傳播發(fā)生率，高病毒載量和HBeAg陽(yáng)性是HBV母嬰傳播的主要危險(xiǎn)因素[6]。最新數(shù)據(jù)顯示，盡管在單因素分析中HBeAg狀態(tài)和HBsAg水平均影響母嬰傳播率，但高病毒載量才是造成母嬰傳播的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。因此，降低母體病毒載量可能是在規(guī)范免疫接種前提下進(jìn)一步減少母嬰傳播的最重要的手段。

2.1 高病毒載量的定義 針對(duì)阻斷母嬰HBV傳播的抗病毒治療，需根據(jù)孕婦的HBV感染狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，孕婦的高病毒載量是重要的決定因素。但至今為止，對(duì)于高病毒載量的定義暫未統(tǒng)一。大部分研究認(rèn)為，新生兒在規(guī)范接受乙肝疫苗和免疫球蛋白條件下，母體血清HBV DNA＜5.3 lg IU/ml（相當(dāng)于6 lg copies/ml）時(shí)，很少引起HBV傳播。隨著病毒載量的增高，母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)逐步增加。當(dāng)HBV DNA水平分別為6、7、8和9 log10 IU/ml時(shí)，嬰兒感染率分別為2.5%、5.7%、12.4%、24.7%[8]，相當(dāng)于每增加1個(gè)log10的HBV DNA，母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)大約增加一倍。因此，盡管在不同的指南中對(duì)于母嬰阻斷的病毒載量的上限定義稍有不同（表1），但一般認(rèn)為HBV DNA大于5.3 log10 IU/ml（6 log10 copies/mL）時(shí)，就可考慮采用抗病毒治療進(jìn)行母嬰阻斷。

2.2 母嬰阻斷的效果 近期一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，病毒載量＞5.3 log10 IU/ml的孕婦進(jìn)行抗病毒治療能夠有效阻斷母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)[9]?？蛇x擇的抗病毒藥物包括TDF、LDT和LAM（表1），應(yīng)用抗病毒藥物的時(shí)機(jī)為妊娠24～32 w。國(guó)內(nèi)也有研究認(rèn)為在妊娠12 w時(shí)開(kāi)始抗病毒治療進(jìn)行母嬰阻斷也安全有效[10]。大多數(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究支持應(yīng)用LDT和LAM在母嬰阻斷方面的療效[11-14]。然而，近期兩項(xiàng)大型的有關(guān)TDF母嬰阻斷的研究則得出不同的結(jié)論。在Calvin Pan[11]的研究中，研究者招募200名HBV DNA＞200 000 IU/ml的HBeAg陽(yáng)性的母親，以1：1的比例隨機(jī)分配在TDF組或非抗病毒治療的對(duì)照組，抗病毒治療時(shí)間從妊娠30～32 w直到產(chǎn)后第4 w；產(chǎn)后第28 w檢測(cè)嬰兒血清HBsAg。意向性分析（5% 對(duì)18%，P=0.007）和完成性分析（0%對(duì) 7%，P=0.01）的結(jié)果均顯示，TDF組母嬰傳播率明顯低于對(duì)照組。泰國(guó)學(xué)者的類(lèi)似研究卻得到了陰性的結(jié)果[15]。在泰國(guó)進(jìn)行的這項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)中，研究者納入331名HBeAg陽(yáng)性的孕婦，其中168名接受TDF治療，另163名接受安慰劑治療，治療時(shí)間從孕28 w至產(chǎn)后2 m。嬰兒出生時(shí)，除注射乙肝免疫球蛋白外，還分別在1、2、4、6個(gè)月注射乙肝疫苗。所有嬰兒在第6個(gè)月檢測(cè)HBsAg。TDF組中嬰兒（0%，95%CI：0～2）均未被感染，而安慰劑組中有3名（2%，95%CI：0～6）嬰兒感染，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.12）。此項(xiàng)研究的陰性結(jié)果與大多數(shù)研究結(jié)論相反，而有些學(xué)者認(rèn)為，樣本量太小、HBV基因型主要為C型、對(duì)照組羊膜腔穿刺和剖宮產(chǎn)比例低、出生后免疫接種比較及時(shí)、過(guò)早進(jìn)行嬰兒HBsAg的檢測(cè)等原因可能影響了研究結(jié)果[16-18]。2016年的Meta分析顯示，抗病毒治療總體來(lái)說(shuō)能夠降低母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)[9]，而泰國(guó)學(xué)者最新的研究結(jié)果是否改變Meta分析的結(jié)果，還需要更新的Meta分析研究來(lái)驗(yàn)證。另外，在更新Meta分析結(jié)果時(shí)，應(yīng)當(dāng)加入試驗(yàn)序貫分析（trial sequential analysis，TSA）估算樣本量，以評(píng)估Meta分析結(jié)果的可靠性。

另外，盡管泰國(guó)的這項(xiàng)研究否定了抗病毒治療對(duì)于阻斷HBV母嬰傳播的療效，然而近期一項(xiàng)回顧性研究卻認(rèn)為，即便病毒載量較低（≥3～6 log10 copies/ml）的孕婦也需要給予抗病毒治療以進(jìn)行母嬰傳播的阻斷[19]。這項(xiàng)研究納入了211例HBV感染的孕婦，其中43例為高病毒血癥者（＞6 log10 copies/ml），接受LDT治療，以89例高病毒血癥（＞6 log10 copies/ml）和79例低病毒血癥（≥3～6 log10 copies/ml）患者為對(duì)照組，所有嬰兒規(guī)范接受免疫球蛋白和乙肝疫苗接種，在產(chǎn)后7 m對(duì)嬰兒進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果提示，高病毒載量組接受LDT治療后，母嬰HBV傳播阻斷失敗率顯著降低（2.4%對(duì)16.9%），而未接受抗病毒治療的低病毒載量組的失敗率也高達(dá)10.1%。然而，這項(xiàng)研究為回顧性分析，因此病毒載量對(duì)母嬰傳播的影響可能需要更多的前瞻性研究或真實(shí)世界的研究確認(rèn)。

3 產(chǎn)后哺乳與停藥

孕婦接受抗病毒治療進(jìn)行母嬰HBV傳播阻斷后，分娩后停藥和哺乳也是大多數(shù)患者關(guān)心的問(wèn)題。有研究顯示，產(chǎn)婦服用抗病毒藥物進(jìn)行哺乳時(shí)，嬰兒血漿TDF水平比治療劑量低12500倍，并且94%嬰兒血漿測(cè)不出TDF水平[20]，而嬰兒血液LAM水平僅為嬰兒推薦治療劑量的2%[21]，但由于嬰兒接觸低水平藥物的風(fēng)險(xiǎn)還不清楚，并且藥物說(shuō)明書(shū)建議在產(chǎn)婦服用抗病毒藥物期間避免母乳喂養(yǎng)，因此亞太和中國(guó)的專(zhuān)家共識(shí)不建議在抗病毒治療期間進(jìn)行母乳喂養(yǎng)[6，22]。對(duì)于以母嬰傳播阻斷為目的的抗病毒治療的停藥時(shí)機(jī)，大多數(shù)應(yīng)用核苷類(lèi)藥物進(jìn)行的母嬰傳播阻斷的RCT研究認(rèn)為，停用抗病毒藥物后并不增加肝炎發(fā)作的機(jī)會(huì)[15]；2018年亞太肝病學(xué)會(huì)（APSAL）收錄的國(guó)內(nèi)學(xué)者的一項(xiàng)初步報(bào)告也提出，盡管抗病毒藥物在停藥后有50%患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平高于正常上限，但未接受抗病毒治療者的這一比例更高（68%），故指南推薦在分娩后即刻或產(chǎn)后3個(gè)月可安全停用抗病毒藥物（表1）。但目前的大部分關(guān)于產(chǎn)后停藥的研究樣本量均不大，前瞻性研究更少，需要大規(guī)模的研究對(duì)其進(jìn)行證實(shí)。

表1 國(guó)際專(zhuān)家協(xié)會(huì)對(duì)孕婦抗病毒治療預(yù)防乙肝母嬰傳播的建議

4 嬰兒安全性

大部分?jǐn)?shù)據(jù)認(rèn)為孕期使用LDT抗病毒對(duì)嬰兒是安全的。來(lái)自中國(guó)的兩項(xiàng)研究對(duì)服用LDT的孕婦分娩的嬰兒進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪，均未觀察到嬰兒的出生缺陷或嚴(yán)重不良事件，并且在隨訪至5歲時(shí)也未發(fā)現(xiàn)對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育有不良影響[23，24]。TDF對(duì)嬰兒的安全性似乎主要集中在骨磷代謝方面。在HIV感染的母親接受TDF治療的前瞻性研究中，449例嬰兒在1歲時(shí)的身高和頭圍數(shù)值稍低于未暴露于TDF的嬰兒，同時(shí)發(fā)現(xiàn)嬰兒的骨密度明顯降低[25]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，母親懷孕期間服用TDF抗病毒藥物時(shí)，接受母乳喂養(yǎng)與未接受母乳喂養(yǎng)嬰兒的3年生存率無(wú)顯著性差異，也未發(fā)現(xiàn)先天性畸形、腎臟或生長(zhǎng)發(fā)育異常，產(chǎn)后2歲嬰兒生長(zhǎng)也不受TDF暴露的影響，但研究發(fā)現(xiàn)孕期服用TDF可引起嬰兒暫時(shí)性的血磷和肌酐清除率下降[26-29]。關(guān)于母親使用TDF治療對(duì)嬰兒的安全性目前尚缺乏長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù)，需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

5 結(jié)語(yǔ)

目前大多數(shù)指南的推薦意見(jiàn)認(rèn)為，高病毒載量的孕婦接受抗病毒治療對(duì)減少母嬰HBV傳播具有重要的意義。然而，對(duì)于分娩后的處理以及長(zhǎng)期的嬰兒安全性方面的問(wèn)題則需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)或真實(shí)世界的研究來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)。