孕婦乙型肝炎病毒感染篩查與管理*

王 琦，謝 雯

母嬰傳播是我國(guó)乙型肝炎最主要的傳播途徑，約30%～50%，甚至更多的HBV感染來自母嬰垂直傳播，而我國(guó)育齡女性中約8%為慢性HBV感染者，防控壓力巨大。如果對(duì)血清HBsAg陽性母親所生新生兒不采取任何免疫預(yù)防措施，約70%～90%新生兒會(huì)感染HBV，而新生兒一旦感染HBV，90%以上會(huì)發(fā)展為慢性HBV感染[1]。對(duì)孕婦進(jìn)行HBV感染的篩查，并對(duì)所有感染HBV的孕婦進(jìn)行規(guī)范和有效的管理，是從根本上降低母嬰HBV傳播的最重要的途徑。

1 妊娠前篩查

對(duì)所有準(zhǔn)備妊娠的育齡婦女，均應(yīng)進(jìn)行HBV、梅毒和HIV感染的篩查。需要強(qiáng)調(diào)的是，育齡婦女無論是HBV攜帶者，還是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB），甚至是代償期肝硬化，均可正常妊娠。而篩查的核心目的是確定是否存在感染及評(píng)價(jià)乙型肝炎活動(dòng)情況。篩查的指標(biāo)包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗 -HBe和抗 -HBc IgG/IgM 等 HBV血清標(biāo)志物。若結(jié)果提示HBsAg陰性，則僅需對(duì)育齡婦女提供針對(duì)HBV感染預(yù)防的咨詢及常規(guī)孕期保健。加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南[2]推薦，即使血清HBsAg陰性，但若持續(xù)存在感染風(fēng)險(xiǎn)者，如出生于HBV高發(fā)地區(qū)、違禁藥品使用、多個(gè)性伴侶、多次輸血、免疫抑制、伴侶HBV感染標(biāo)志物陽性、衛(wèi)生保健工作者、監(jiān)禁者、ALT異常者，還應(yīng)在妊娠晚期重新進(jìn)行篩查。一旦結(jié)果提示HBsAg陽性，應(yīng)進(jìn)一步檢查HBV DNA、肝功能和肝臟超聲，評(píng)估乙型肝炎相關(guān)病情。

1.1 HBV攜帶者的處理 HBV攜帶者是育齡婦女最為常見的HBV感染狀態(tài)，我國(guó)HBV感染育齡女性中2/3處于免疫耐受期[1]，免疫耐受期患者的臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA高水平，ALT正常，肝組織學(xué)無明顯異?；蜉p度炎癥改變，無或僅有緩慢的肝纖維化進(jìn)展[1]。若評(píng)估結(jié)果為HBV攜帶者，則可正常妊娠并指導(dǎo)其進(jìn)入規(guī)范的HBV感染妊娠管理流程。

1.2 乙型肝炎活動(dòng)患者的處理 若評(píng)估為存在乙型肝炎活動(dòng)，則建議其盡可能做到計(jì)劃妊娠，需根據(jù)肝臟生物化學(xué)、病毒學(xué)、血清學(xué)和影像學(xué)指標(biāo)，評(píng)估肝病嚴(yán)重程度及其對(duì)妊娠的影響，決定抗病毒治療的時(shí)機(jī)和藥物的選擇[3]：若患者ALT＜5×正常值上限（upper limit of normal，ULN），可正常妊娠，但需在妊娠期定期監(jiān)測(cè)肝功能等指標(biāo)，并隨時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療；若患者ALT＞5×ULN或存在肝硬化，則應(yīng)立即抗病毒治療，待病情穩(wěn)定之后再妊娠。目前，抗HBV的藥物主要包括核苷（酸）類似物和α-干擾素兩大類，前者又包括替諾福韋（TDF）、恩替卡韋（ETV）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LdT）和拉米夫定（LAM）等，后者包括聚乙二醇干擾素（Peg-IFN-α）、短效干擾素等。對(duì)已經(jīng)診斷為肝硬化且準(zhǔn)備妊娠的患者，最好選用TDF抗病毒治療[1]。對(duì)于在抗病毒治療過程中意外懷孕的患者，根據(jù)藥物對(duì)胎兒的影響程度決定是否終止妊娠，其中TDF對(duì)妊娠無影響，可繼續(xù)妊娠。如用ETV治療，也不需要終止妊娠，可換用TDF治療后繼續(xù)妊娠。如果應(yīng)用Peg-IFN-α治療的患者，則需要終止妊娠。

2 妊娠期的管理

所有感染HBV的孕婦均需在妊娠期根據(jù)ALT水平、HBV DNA載量來評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重狀態(tài)，從而確定治療目的和管理策略[3]。我國(guó)《乙型肝炎母嬰阻斷流程》還建議[4]：對(duì)于HBsAg陽性的孕婦，需要行腹部超聲檢查。管理目的和策略首先是要區(qū)分孕婦處于免疫耐受期的攜帶者或者已經(jīng)是乙型肝炎活動(dòng)的患者；其次是決定是否需要啟動(dòng)抗病毒治療方案[5]。

2.1 乙型肝炎活動(dòng)孕婦的管理 妊娠期間乙型肝炎活動(dòng)患者可以綜合ALT、血清膽紅素、白蛋白、血氨和凝血功能等指標(biāo)，結(jié)合HBV DNA、HBV血清學(xué)指標(biāo)以及肝臟B型超聲等檢查，全面監(jiān)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度，并排除其他可能導(dǎo)致ALT升高的因素，決定是否需要進(jìn)行抗病毒治療。治療的目的主要是盡早改善孕婦肝功能狀態(tài)、控制HBV感染，防止在妊娠后期肝功能持續(xù)惡化。目前推薦的治療藥物主要包括TDF或LdT，評(píng)估原則大致如下：1，若HBV DNA陽性，排除其他相關(guān)因素后，出現(xiàn)ALT顯著異常，即ALT≥5×ULN，或診斷為肝硬化者，在充分溝通和知情同意的情況下，經(jīng)感染科醫(yī)生或肝病科醫(yī)生評(píng)估后，建議給予TDF或LdT進(jìn)行抗病毒治療；2，若HBV DNA陽性，ALT在≥2×ULN～＜5×ULN時(shí)，可繼續(xù)觀察。如果觀察期間ALT≥5×ULN，則按（1）處理。如果ALT＜2×ULN，則按（3）處理。如果隨訪至妊娠24周，血清ALT仍在≥2×ULN～＜5×ULN，則在充分溝通和知情同意的情況下，給予TDF或LdT進(jìn)行抗病毒治療；3，若HBV DNA陽性，ALT正?；騼H輕度異常（ALT＜2×ULN）、無肝硬化表現(xiàn)，建議暫不處理，繼續(xù)隨訪觀察。在隨訪期間，如果出現(xiàn)ALT持續(xù)升高（ALT≥2×ULN），則根據(jù) ALT水平按（1）或（2）處理，注意監(jiān)測(cè)膽紅素和凝血功能指標(biāo)。對(duì)于診斷為慢性乙型肝炎合并進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化的孕婦，推薦使用TDF進(jìn)行治療[6]。

2.2 慢性HBV攜帶者孕婦的管理 研究表明，孕婦HBeAg狀態(tài)和分娩時(shí)HBV DNA載量與新生兒HBV母嬰傳播阻斷失敗顯著相關(guān)。HBV高載量孕婦妊娠中后期應(yīng)用核苷（酸）類似物進(jìn)行母嬰阻斷的作用主要是改善孕婦肝功能指標(biāo)，顯著降低孕婦分娩前血清HBV DNA水平，減少宮內(nèi)感染的發(fā)生率，有效阻斷HBV母嬰傳播[7]。

近年來，越來越多的證據(jù)表明，妊娠中后期口服LAM、LdT或TDF可以加強(qiáng)HBV母嬰傳播阻斷效果[8-12]。但是，考慮到LAM耐藥發(fā)生幾率高，中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）、AASLD和ESAL等相關(guān)指南并不推薦這樣應(yīng)用；《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》推薦[1]：對(duì)于免疫耐受期妊娠患者在妊娠中后期如果檢測(cè)HBV DNA≥2×106IU/ml，在充分溝通、知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開始給予TDF、LdT或LAM（A1）。APSL則推薦將 HBV DNA＞2×105IU/ml作為HBsAg陽性孕婦采用抗病毒治療降低HBV圍產(chǎn)期傳播風(fēng)險(xiǎn)的閾值，2017年歐洲肝病研究會(huì)[6]和2018年美國(guó)肝病研究會(huì)[13]均采用了這一閾值（表1）。

表1 各指南推薦方案

發(fā)展中國(guó)家廣泛應(yīng)用TDF進(jìn)行抗病毒治療，全世界大約有800萬人在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒中使用。2016年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、前瞻性研究顯示[11]，按照標(biāo)準(zhǔn)管理流程，在對(duì)新生兒注射乙肝疫苗聯(lián)合HBIG的基礎(chǔ)上，對(duì)病毒載量大于200 000IU/ml的孕婦，在妊娠晚期加用TDF可以顯著降低HBV的母嬰傳播率（意向性分析人群由18%降至5%），提示接受TDF治療可以高效阻斷母嬰HBV傳播。2018年3月，另一篇發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》[16]上的論文報(bào)道331例泰國(guó)孕婦應(yīng)用TDF預(yù)防母嬰傳播的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果則顯示，168名TDF用藥組未發(fā)生母嬰傳播，而163名安慰劑組感染率也僅為2%，雖然這一研究仍然可以提示HBeAg陽性孕婦在注射高價(jià)免疫球蛋白和乙肝疫苗的基礎(chǔ)上服用TDF可進(jìn)一步降低新生兒HBV母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)，但2%的低感染風(fēng)險(xiǎn)仍然使部分研究者對(duì)高病毒載量的孕婦是否需要在妊娠晚期采用短期抗病毒治療的觀點(diǎn)產(chǎn)生了懷疑。當(dāng)然，由于上述兩項(xiàng)研究在母嬰阻斷管理流程細(xì)節(jié)以及研究方法學(xué)上存在一些差異，因此，尚需更進(jìn)一步的研究予以深入探討。

值得注意的是，高病毒載量的免疫耐受期婦女在妊娠中后期接受TDF或LdT治療屬于預(yù)防性用藥，與乙型肝炎活動(dòng)孕婦的治療性用藥存在明顯的區(qū)別。因此，該類患者還有強(qiáng)烈的產(chǎn)后停藥的意愿。同時(shí)，臨床研究也已證實(shí)該類人群在產(chǎn)后可以停藥。目前的主流觀點(diǎn)建議“產(chǎn)后4～12周之后停藥，產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)監(jiān)測(cè)ALT和HBV DNA變化情況[17]”。但是，也有相當(dāng)一部分學(xué)者認(rèn)為，產(chǎn)后ALT異常與是否服用或產(chǎn)后停用核苷（酸）類似物無顯著的關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)研究[11]證實(shí)，高HBV DNA載量患者接受TDF抗病毒治療、并在產(chǎn)后4周停藥后，69%患者出現(xiàn)了實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，其中ALT升高在1.1～5×ULN者占到了56%，ALT升高＞5.1×ULN者的比例為6.2%，而在未接受TDF治療的對(duì)照組中也有42%患者出現(xiàn)了實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，其中ALT升高在1.1～5×ULN者為32%，升高＞5.1×ULN者的比例為9.0%。更有意思的是，試驗(yàn)組產(chǎn)后4～28周共有46%患者出現(xiàn)了ALT升高，而對(duì)照組也有30%患者出現(xiàn)了類似的情況，提示免疫耐受期孕婦產(chǎn)后ALT異常可能不僅僅與停藥有關(guān)，還可能與其他多種因素相關(guān)。另一項(xiàng)臨床研究[16]也顯示，孕晚期接受TDF抗病毒治療、產(chǎn)后2月停藥，隨訪12個(gè)月，18%患者出現(xiàn)了ALT升高，未行TDF抗病毒治療的患者則有15%出現(xiàn)了ALT升高，兩組內(nèi)出現(xiàn)ALT＞300IU/L的患者則均＜6%。

2.4 妊娠期間侵入性操作的處理意見 雖然我國(guó)二胎政策的逐步實(shí)施，越來越多的高齡孕婦需要接受羊水穿刺或絨毛活檢等侵入性操作。理論上講，侵入性操作可能導(dǎo)致 HBV通過破壞的胎盤而發(fā)生產(chǎn)前傳播（特別是前壁）。我們發(fā)現(xiàn)的僅有的一項(xiàng)病例對(duì)照研究[18]提示，HBV DNA＞7 lg10copies/ml的血清HBsAg陽性孕婦在接受侵入性產(chǎn)前診斷時(shí)顯著增加了HBV宮內(nèi)傳播的風(fēng)險(xiǎn)（50%對(duì)4.5%）；對(duì)于擬實(shí)施羊水穿刺術(shù)的 HBsAg陽性孕婦，應(yīng)評(píng)估母嬰垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)并根據(jù)其 HBV DNA水平進(jìn)行分層處理，而低HBV血癥孕婦的母嬰垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)仍不確定，可能需要更大樣本量的對(duì)照研究來提供更多的細(xì)節(jié)。此外，孕婦在接受胎盤前壁羊水穿刺術(shù)后母嬰垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)似乎并不高于非胎盤前壁羊水穿刺術(shù)，但這一推論尚還需要大型、前瞻性研究結(jié)果予以證實(shí)。

3 HBV感染孕婦管理中需要解決的學(xué)術(shù)問題

當(dāng)前，雖然已經(jīng)對(duì)母嬰HBV傳播有了一定的認(rèn)識(shí)和研究，但是抗病毒治療的病毒載量閾值、抗病毒治療時(shí)機(jī)、產(chǎn)后停藥時(shí)間、用藥期間的母乳喂養(yǎng)以及停藥后肝功能異常的處理等仍然是亟待解決的重要學(xué)術(shù)問題，也是影響今后HBV感染孕婦妊娠及產(chǎn)后管理的重要臨床問題[19]。