雙重血漿分子吸附模式人工肝治療乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭的療效觀察

劉春濤 武瑞 俞海燕 劉壽榮 傅曉晴

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是一種乙肝病毒等因素引起的嚴(yán)重肝功能障礙，起病急、進(jìn)展快，治療困難，病死率高。常規(guī)藥物的療效有限，目前采取人工肝的治療方式。其中使用較多的人工肝模式為血漿置換（plasma exchange，PE）或PE聯(lián)合濾過，但需要大量血漿。目前血漿匱乏，加上大量輸注血液制品存在傳播疾病的風(fēng)險，這限制了PE模式人工肝治療在肝衰竭患者中的應(yīng)用[1]。雙重血漿分子吸附（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）是一種應(yīng)用血漿分離器持續(xù)分離血漿，血漿進(jìn)入特異性膽紅素吸附器和樹脂吸附器吸附后，再經(jīng)靜脈通路返回體內(nèi)的模式。在治療過程中，兩種吸附劑聯(lián)合應(yīng)用能去除更多TBil、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、內(nèi)毒素，并活化補(bǔ)體。由于DPMAS模式人工肝治療不依賴血漿，能為肝衰竭早期患者提供及時治療，從而提高救治水平。本研究對乙肝相關(guān)ACLF早期患者采取DPMAS模式的人工肝治療，并與PE模式的療效進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2017年12月本院診斷為乙肝相關(guān)ACLF早期80例患者的臨床資料，患者均接受人工肝治療，其中采取DPMAS模式40例、PE模式40例。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)ACLF診治指南（2012年版）[2]。所有患者無活動性出血或出血穩(wěn)定＞7d；排除惡性腫瘤、妊娠期或哺乳期婦女以及患有高血壓、糖尿病、腎病等基礎(chǔ)疾病者[3]。DPMAS組男29例，女11例；年齡24～70（46.13±8.55）歲；終末期肝病模型（MELD）評分（25.53±1.81）分。PE 組男 27例，女 13例；年齡 21～65（47.43±9.31）歲；MELD 評分（25.70±1.31）分。兩組患者性別、年齡、MELD評分、血生化及凝血功能指標(biāo)等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。所有患者治療前均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者接受常規(guī)內(nèi)科綜合治療，包括臥床休息、能量支持、護(hù)肝藥物退黃降酶對癥治療、核苷類藥物抗病毒治療等，同時聯(lián)合DPMAS或PE模式的人工肝治療。兩種方法均選用日本川澄KM-9000人工肝治療機(jī)，首次治療留置股靜脈單針雙腔導(dǎo)管（艾貝爾11.5cm×13.5cm）。（1）DPMAS模式：經(jīng)日本川澄 EC-3A血漿分離器分離血漿后，膽紅素吸附柱BS330（中國珠海麗珠醫(yī)用生物材料有限公司）及HA330-Ⅱ型樹脂血液灌流器（珠海麗珠醫(yī)用生物材料有限公司）吸附血漿中膽紅素及炎癥因子等，治療時間不少于3h，吸附血漿量約 5L。該組平均每人治療 2～5（3.55±0.81）次。（2）PE模式：使用血漿分離器Plasma flow op-08緩慢分離血漿約2 500～3 000ml，同時補(bǔ)充新鮮血漿2 000～2 500ml和5%人Hb（S20120070，瑞士杰特貝林生物制品有限公司）500ml，治療時間約2.5h。該組平均每人治療2～5（3.43±1.01）次。為預(yù)防血漿過敏，治療前靜脈注射甲強(qiáng)龍針（進(jìn) H20130301，40mg，比利時輝瑞公司）20mg；抗凝劑選用肝素鈉針（H31022051，1.25萬U，上海第一生化藥業(yè)有限公司），并根據(jù)患者凝血功能定劑量。全程監(jiān)護(hù)心電、血壓、氧飽和度等指標(biāo)，密切觀察患者病情變化。

1.3 觀察指標(biāo) （1）實(shí)驗室檢查：人工肝治療開始前（治療當(dāng)天晨）及每次人工肝治療后（次日晨）采血，使用全自動生化儀（AU5800，美國Beckman公司）檢測TBil、肌酐（Cr）、總膽汁酸（TBA）等生化指標(biāo)，使用全自動凝血分析儀（CS5100，日本Sysmex公司）檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），采用ELISA法檢測TNF-α、IL-6等炎癥細(xì)胞因子水平。（2）MELD評分：根據(jù)Kamath改良公式計算，R=3.8×In[TBil（mg/dl）]+11.2×In（INR）+9.6In[Cr（mg/dl）]+6.4×（病因：膽汁性或酒精性 0，其他 1）。（3）計算不良反應(yīng)發(fā)生率及人工肝治療后3個月患者存活率（因病情惡化自動出院的患者按病死統(tǒng)計）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血生化指標(biāo)及INR比較 兩組患者治療前血TBil、Cr、TBA水平及INR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者血TBil、Cr、TBA水平均較治療前明顯降低（均P＜0.05），其中TBil、TBA水平為DPMAS組低于PE組（均P＜0.05）。DPMAS組治療前后INR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；PE 組治療后 INR 明顯降低（P＜0.05），且低于DPMAS組（P＜0.05），見表 1。

2.2 兩組患者治療前后血炎癥細(xì)胞因子水平及MELD評分比較 兩組患者治療前血TNF-α、IL-6水平及MELD評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者血TNF-α、IL-6水平及MELD評分均較治療前明顯降低（均P＜0.05），其中TNF-α、IL-6水平為DPMAS組低于PE組（均P＜0.05），MELD評分為DPMAS組高于PE組（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及3個月存活率比較DPMAS組發(fā)生過敏2例、低血壓1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%（3/40）；PE組發(fā)生過敏6例、心慌胸悶3例、低血壓1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.0%（10/40）；DPMAS組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于PE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.50，P＜0.05）。人工肝治療 3個月后，DPMAS組患者存活率為75.0%（30/40），明顯高于PE組的52.5%（21/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.38，P＜0.05）。

表1 兩組患者治療前后血生化指標(biāo)及INR比較

表2 兩組患者治療前后血炎癥細(xì)胞因子水平及MELD評分比較

3 討論

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，是以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前主要觀點(diǎn)是三重打擊學(xué)說，即免疫損傷、缺血缺氧和內(nèi)毒素血癥[4]。細(xì)胞因子風(fēng)暴在肝衰竭發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，不僅參與肝衰竭的免疫調(diào)節(jié)過程，還與肝衰竭發(fā)展過程中肝細(xì)胞壞死和預(yù)后密切相關(guān)[5-7]。二次損傷學(xué)說也強(qiáng)調(diào)細(xì)胞因子的重要性，認(rèn)為特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可造成大量肝細(xì)胞溶解和凋亡，引起原發(fā)性肝損傷，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，從而激活肝臟庫普弗細(xì)胞釋放大量炎癥細(xì)胞因子，如 TNF-α、IL-2、IL-6 等[8-9]。清除這些炎癥細(xì)胞因子并阻斷細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的關(guān)聯(lián)，從而減輕肝臟損害，維持內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定，這對阻止或延緩肝功能衰竭進(jìn)展具有重要意義。

通過各種人工肝裝置治療肝衰竭，可以明顯降低患者病死率[10-11]。吳李賢等[12]研究發(fā)現(xiàn)，PE聯(lián)合血漿濾過能使ACLF中期患者病死率降至39.1%。唐碧波等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PE與血漿灌流聯(lián)合治療肝衰竭，可降低患者體內(nèi)C反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF-α水平，有效清除炎癥細(xì)胞因子，改善患者肝功能，提高生存質(zhì)量。傳統(tǒng)人工肝治療模式PE對ACLF早期患者的療效已被公認(rèn)，但治療需要大量血漿。因此，在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上，本院對乙肝相關(guān)ACLF早期患者進(jìn)行DPMAS模式人工肝治療，并與PE模式進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過單次人工肝治療后，兩組患者血 TBil、Cr、TBA、TNF-α、IL-6 水平及 MELD評分均明顯下降，DPMAS 組在 TBil、TBA、TNF-α、IL-6方面較PE組下降明顯，而PE組在INR、MELD評分方面較DPMAS組改善明顯，考慮與PE組使用大量血漿而使得患者凝血功能改善有關(guān)。進(jìn)一步比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及3個月存活率，發(fā)現(xiàn)DPMAS組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于PE組，3個月患者存活率明顯高于PE組。可見，凝血功能及MELD評分的改善對乙肝相關(guān)ACLF早期患者的預(yù)后無直接影響，提示DPMAS模式可作為肝衰竭早期患者人工肝治療的優(yōu)先選擇。

綜上所述，DPMAS模式人工肝治療乙肝相關(guān)ACLF的療效優(yōu)于PE模式，且治療過程中不使用血漿，可作為臨床早期患者的優(yōu)先選擇。