恩替卡韋分散片在初治肝硬化腹水患者中的應(yīng)用

胡大山 劉春艷 胡建強(qiáng) 劉歡 宣佶

抗病毒抗纖維化及調(diào)節(jié)免疫力等綜合治療顯著提高了肝硬化的治療效果，甚至逆轉(zhuǎn)代償期的肝硬化病情[1]。但臨床中仍常遇到初治肝硬化腹水的患者，此類患者HBsAg、HBV DNA水平往往偏低或?yàn)殛幮?，本研究探討恩替卡韋分散片在初治肝硬化腹水HBV陽(yáng)性患者中應(yīng)用的療效，報(bào)道如下。

資料和方法

一、病例資料

收集我科2013年6月至2017年5月初治肝硬化腹水患者60例，男性52例，女性8例，年齡在25～62 歲，平均(39.4±8.81)歲。失代償肝硬化診斷符合我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染分會(huì)《慢性乙型肝炎防治指南》(2015版)[2]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)、生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥證據(jù)，或肝組織學(xué)符合肝硬化診斷，伴有食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等并發(fā)癥，乙肝病毒標(biāo)志物陽(yáng)性，伴或不伴HBV DNA陽(yáng)性，肝功能異常，血清透明質(zhì)酸 (HA)、Ⅲ型前膠原 (PCⅢ)、Ⅳ型前膠原 (Ⅳ-C)、層粘蛋白 (LN) 這4項(xiàng)纖維化指標(biāo)中升高≥2項(xiàng)。 排除其它原因引起的肝硬化。選取HBV DNA陽(yáng)性初治肝硬化腹水患者30例作為觀察組，HBV DNA陰性初治肝硬化腹水患者30例作為對(duì)照組，兩組具有可比性。

二、 方法

兩組患者均接受失代償期乙肝肝硬化常規(guī)治療，包括給予還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鉀鎂、甘草酸二銨等保肝護(hù)肝，間斷輸注人血白蛋白、使用利尿劑等進(jìn)行對(duì)癥支持治療和并發(fā)癥的防治。觀察組30例在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上給予恩替卡韋分散片(商品名：潤(rùn)眾；英文名：Entecavir Dispersible Tablets；生產(chǎn)企業(yè)：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100018)抗病毒治療：口服0.5 mg/次，1次/d，12周/療程。兩組患者每治療1療程復(fù)查肝功能、血常規(guī)、Child-pugh評(píng)分、KPS評(píng)分、肝纖維化等指標(biāo)，均在治療1個(gè)療程后對(duì)臨床療效進(jìn)行比較與分析。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果

一、兩組患者治療前后肝功、血常規(guī)、Child-pugh評(píng)分、KPS評(píng)分比較

治療12周后，肝功能方面，觀察組白蛋白、膽堿酯酶明顯上升；血常規(guī)方面，觀察組白細(xì)胞、血小板指標(biāo)明顯上升；觀察組Child-pugh評(píng)分明顯降低，兩組生活質(zhì)量比較，觀察組KPS評(píng)分明顯升高，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

二、 兩組治療前后患者肝纖維化指標(biāo)比較

治療12周后，兩組患者血清肝纖維化指標(biāo)比較，觀察組透明質(zhì)酸(HA)下降明顯，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組Ⅲ型前膠原 (PCⅢ)、Ⅳ型前膠原 (Ⅳ-C)、層粘蛋白 (LN)與對(duì)照組比較，差異放無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

三、 兩組患者并發(fā)癥情況

兩組患者從入院到治療滿12周時(shí)間內(nèi)，對(duì)照組有4例死亡，其中2例發(fā)生了消化道大出血、2例出現(xiàn)肝腎綜合征、電解質(zhì)紊亂。剩余26例對(duì)照組患者與觀察組患者并發(fā)癥中，以原發(fā)性腹膜炎、電解質(zhì)紊亂常見(jiàn)。

討論

肝硬化是肝病發(fā)展的晚期，進(jìn)入失代償階段肝臟組織代償功能差，病情進(jìn)行性加重[3]。有文獻(xiàn)報(bào)道，抗病毒治療對(duì)于控制肝硬化從代償期發(fā)展至失代償期、促進(jìn)肝功能的恢復(fù)中非常要[4]。但臨床上常會(huì)遇到初治療就診就已確診為乙型肝炎肝硬化腹水的患者，此類患者病情已進(jìn)展至失代償性肝硬化，從乙型肝炎發(fā)展至肝硬化，HBV DNA含量顯著降低[5]。對(duì)于HBV DNA陰性的失代償肝硬化患者已失去抗病毒的機(jī)會(huì)，對(duì)于HBV DNA陽(yáng)性的失代償肝硬化患者加用抗病毒藥對(duì)患者后期病情的控制亦具有重要的意義[6-7]。

恩替卡韋通過(guò)抑制乙型肝炎病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性阻斷病毒的復(fù)制，具有耐藥率低、耐受性好，安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，已成為抗病毒治療的一線用藥[8-9]。本研究表明，觀察組白蛋白、膽堿酯酶明顯上升；血常規(guī)方面，白細(xì)胞、血小板指標(biāo)明顯上升； Child-pugh評(píng)分明顯降低， KPS評(píng)分明顯升高，說(shuō)明對(duì)于HBV DNA陽(yáng)性初治肝硬化腹水患者，在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上予恩替卡韋抗病毒，肝臟的儲(chǔ)備功能有所好轉(zhuǎn)，肝臟失代償功能有所緩解，患者的生活質(zhì)量有所提高。肝硬化階段，肝組織細(xì)胞外基質(zhì)超量，肝內(nèi)纖維組織過(guò)多沉積，激活的肝內(nèi)星狀細(xì)胞又促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，血清中HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN均升高[10]。本研究顯示，觀察組HA明顯降低，PCⅢ、Ⅳ-C、LN無(wú)明顯改變，說(shuō)明即使加用恩替卡韋抗病毒，亦不能明顯改善失代償肝硬化的纖維化改變。兩組患者病情已進(jìn)展至肝硬化失代償，并發(fā)癥較多，以原發(fā)性腹膜炎、電解質(zhì)紊亂常見(jiàn)，因病例較少，未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。

總之，對(duì)于HBV DNA陰性的失代償肝硬化腹水患者，在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上予恩替卡韋抗病毒肝臟的儲(chǔ)備功能有所好轉(zhuǎn)，肝臟失代償功能有所緩解，患者的生活質(zhì)量有所提高，但不能明顯改善失代償肝硬化的纖維化改變，不能減少并發(fā)癥的發(fā)生。

表1 兩組患者治療前后肝功能、血常規(guī)、Child-pugh評(píng)分、KPS評(píng)分比較

注：與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

表2 兩組治療前后患者肝纖維化指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05